Jaunā nanotehnoloģija izraisa spēcīgas terapeitiskas pretvēža imūnās atbildes pret vairākiem vēža veidiem

Jaunā nanotehnoloģija izraisa spēcīgas terapeitiskas pretvēža imūnās atbildes pret vairākiem vēža veidiem

Ludwig Cancer Research veiktais pētījums ir izstrādājis jaunu nanotehnoloģiju, kas izraisa spēcīgas terapeitiskas pretvēža imūnās atbildes, un pierādīja tās efektivitāti vairāku vēža veidu peļu modeļos. Pētījumā, ko vadīja līdzdirektors Ralfs Veiselbaums, pētnieks Venbins Lins un pēcdoktorants Kaitings Jangs Ludviga centrā Čikāgā, pētījums apraksta nanodaļiņu sintēzi, darbības mehānismu un preklīnisko novērtējumu, kas iepildīts ar zālēm, kas aktivizē proteīnu, kas ir galvenais, lai efektīvi izraisītu pretvēža imunitāti. Pētījums, kas pārvar ievērojamus tehniskos šķēršļus, lai mērķētu uz šo interferona gēnu proteīna stimulatoru jeb STING vēža terapijai, parādās pašreizējā Nature Nanotechnology numurā.

Lin laboratorijas izstrādātās nanodaļiņas atbrīvo zāles, kas ir vērstas uz makrofāgiem un var aktivizēt spēcīgas pretvēža imūnās atbildes, kas pagarina izdzīvošanu pelēm, kurām ir dažādi audzēji. Kombinācijā ar starojumu un imūnterapiju tie pat palīdz kontrolēt "aukstuma audzējus", kas citādi ir gandrīz pilnīgi nejutīgi pret imūnsistēmas uzbrukumiem.

Čikāgas centra līdzdirektors Ralfs Veichselbaums

STING ir daļa no šūnu atpazīšanas sistēmas DNS fragmentiem, ko rada infekcijas vai vēža ārstēšana, kas bojā DNS, piemēram, staru terapija un dažas ķīmijterapijas. Tā aktivizēšana veicina iekaisumu un liek imūnām šūnām, piemēram, makrofāgiem un dendritiskajām šūnām, apstrādāt un nodot T šūnām vēža antigēnus, palīdzot stimulēt un virzīt imūno uzbrukumu audzējiem. Lai gan STING ir vērtīgs mērķis zāļu izstrādei, zālēm līdzīgās molekulas, kas var aktivizēt molekulāro sensoru, kas pazīstamas kā cikliskie dinukleotīdi (CDN), ir nomocītas ar tādām problēmām kā slikta biopieejamība, zema stabilitāte un augsta toksicitāte, jo nav līdzekļu, lai tās īpaši mērķētu uz audzējiem.

Lai labāk mērķētu uz šādām zālēm, Weichselbaum, Lin, Yang un kolēģi iekapsulēja CDN veidu pašmontējošās sfēriskās daļiņās, ko sauc par nanomēroga koordinācijas polimēriem. Viena nanodaļiņu deva, ko sauc par ZnCDA (sakarā ar cinka joniem to kodolā), nomāca audzēja augšanu divos resnās zarnas vēža modeļos: subkutāni injicētā cietā audzējā un aknu metastāžu modelī. ZnCDA arī pagarināja dzīvildzi B-šūnu limfomas modelī, nomāca audzējus melanomas un prostatas vēža modeļos un izraisīja pretvēža iedarbību tāda veida plaušu vēža modelī, kas ir rezistents pret STING aktivatoriem.

Asinīs ievadītās nanodaļiņas mēdz uzkrāties audzējos, jo to nepareizi veidotie asinsvadi ir cauri un audzējiem ir slikta drenāžas sistēmas. Tomēr pētnieki atklāja, ka ZnCDA uzkrājās audzējos pārāk augstā līmenī, lai tas būtu saistīts tikai ar pasīvo uzkrāšanos.

"ZnCDA uzkrāšanās arī aktivizē STING šūnās, kas pārklāj audzēja asinsvadus, un tas izjauc audzēja asinsvadus, palielinot tā noplūdi un palielinot nanodaļiņu uzkrāšanos," sacīja Lins. "Savā ziņā nanodaļiņas veicina savu piegādi ļaundabīgajiem audiem, ierobežojot toksicitāti un palielinot zāļu piegādes efektivitāti."

Makrofāgi audzējos pastāv bioloģiskajā gradientā starp diviem stāvokļiem vai fenotipiem: viens, kas pazīstams kā M1, kurā tie stimulē pretvēža imūnās atbildes reakcijas un uzbrūk pašām vēža šūnām, burtiski tās apēstot, vai otru (M2), kurā tie atbalsta vēža šūnu proliferāciju un izdzīvošanu.

"Mēs noskaidrojām, ka ZnCDA īpaši labi uztver makrofāgu apakšpopulācija, kurā tā ieslēdz gēnu ekspresijas programmas, kas gan nospiež tos M1 stāvoklī, gan veicina vēža antigēnu prezentāciju T šūnām," sacīja Jans.

Pētnieki arī pārbaudīja ZnCDA terapeitisko potenciālu pret divu veidu audzējiem, aizkuņģa dziedzera vēzi un glioblastomu. Abas slimības kopumā ir neārstējamas un agresīvas, tām raksturīgi saaukstēšanās audzēji, kas ir izturīgi pret staru terapiju un visām esošajām imūnterapijām.

Pētnieki atklāja, ka ārstēšana ar ZnCDA padarīja aizkuņģa dziedzera vēža peles modeli jutīgu pret anti-PD-L1 imūnterapiju, tādējādi pagarinot audzēju nesošo peļu izdzīvošanu. Kad shēmai tika pievienota staru terapija, dzīvildzes pieaugums bija vēl dramatiskāks. Pētnieki arī parādīja, ka ZnCDA var šķērsot hematoencefālisko barjeru un uzkrāties gliomās, kur tas piesaistīja T šūnas audzējiem un, apvienojumā ar anti-PD-L1 imūnterapiju, pagarināja ārstēto peļu dzīvildzi. Radiācijas terapijas pievienošana maisījumam atkal pagarināja dzīvildzi.

Ņemot vērā koncepcijas pierādījumus, pētnieki tagad ir gatavi tulkot šo nanotehnoloģiju turpmākai klīniskai lietošanai.

Avots:

Ludviga vēža pētījumi

Atsauce:

Yang, K. u.c. (2022) Cinka-cikliskās di-AMP nanodaļiņas ir vērstas uz audzējiem un nomāc tos, izmantojot endotēlija STING aktivāciju un ar audzēju saistītu makrofāgu atdzīvināšanu. Dabas nanotehnoloģijas. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.