Nieuwe nanotechnologie veroorzaakt krachtige therapeutische antitumorale immuunreacties tegen meerdere soorten kanker

Nieuwe nanotechnologie veroorzaakt krachtige therapeutische antitumorale immuunreacties tegen meerdere soorten kanker

Een studie van Ludwig Cancer Research heeft een nieuwe nanotechnologie ontwikkeld die krachtige therapeutische anti-tumor immuunreacties teweegbrengt en de effectiviteit ervan heeft aangetoond in muismodellen van verschillende soorten kanker. Onder leiding van mededirecteur Ralph Weichselbaum, onderzoeker Wenbin Lin en postdoctoraal collega Kaiting Yang van het Ludwig Center in Chicago beschrijft de studie de synthese, het werkingsmechanisme en de preklinische evaluatie van het nanodeeltje geladen met een medicijn dat een eiwit activeert dat centraal staat om op efficiënte wijze immuniteit tegen kanker te induceren. De studie, die aanzienlijke technische barrières overwint om deze eiwitstimulator van interferongenen, of STING, te targeten voor kankertherapie, verschijnt in de huidige uitgave van Nature Nanotechnology.

De door het Lin-lab ontwikkelde nanodeeltjes geven een medicijn vrij dat zich richt op macrofagen en krachtige antitumor-immuunreacties kan activeren die de overleving verlengen bij muizen die verschillende tumoren dragen. In combinatie met bestraling en immunotherapie helpen ze zelfs ‘koude tumoren’ onder controle te houden, die anders vrijwel volledig ongevoelig zijn voor immuunaanvallen.”

Mededirecteur van Chicago Center, Ralph Weichselbaum

STING maakt deel uit van het cellulaire herkenningssysteem voor DNA-fragmenten die worden geproduceerd door infecties of kankerbehandelingen die het DNA beschadigen, zoals bestralingstherapie en sommige chemotherapieën. De activering ervan bevordert ontstekingen en zet immuuncellen zoals macrofagen en dendritische cellen ertoe aan kankerantigenen te verwerken en aan T-cellen te presenteren, waardoor de immuunaanval op tumoren wordt gestimuleerd en gestuurd. Hoewel STING een waardevol doelwit is voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, worden de medicijnachtige moleculen die de moleculaire sensor kunnen activeren – bekend als cyclische dinucleotiden (CDN’s) – geplaagd door problemen zoals een slechte biologische beschikbaarheid, lage stabiliteit en hoge toxiciteit, bij gebrek aan middelen om ze specifiek op tumoren te richten.

Om dergelijke medicijnen beter te kunnen targeten, hebben Weichselbaum, Lin, Yang en collega's een type CDN ingekapseld in zelfassemblerende bolvormige deeltjes, genaamd coördinatiepolymeren op nanoschaal. Een enkele dosis van de nanodeeltjes, ZnCDA genoemd (vanwege de zinkionen in hun kern), onderdrukte de tumorgroei in twee muismodellen van darmkanker: een subcutaan geïnjecteerde solide tumor en een model van levermetastasen. ZnCDA verlengde ook de overleving in een model van B-cellymfoom, onderdrukte tumoren in melanoom- en prostaatkankermodellen, en induceerde antitumoreffecten in een model van een type longkanker dat resistent was tegen STING-activatoren.

Nanodeeltjes die in het bloed worden geïnjecteerd, hebben de neiging zich op te hopen in tumoren, omdat hun misvormde bloedvaten lekken en tumoren een slecht drainagesysteem hebben. De onderzoekers ontdekten echter dat ZnCDA zich in tumoren ophoopte in niveaus die te hoog waren om alleen door passieve accumulatie te kunnen worden veroorzaakt.

"De accumulatie van ZnCDA activeert ook STING in de cellen die de bloedvaten van de tumor bekleden, en dit verstoort het vaatstelsel van de tumor, waardoor de lekkage toeneemt en de accumulatie van de nanodeeltjes toeneemt," zei Lin. “In zekere zin zorgen de nanodeeltjes voor hun eigen afgifte aan kwaadaardige weefsels, waardoor de toxiciteit wordt beperkt en de efficiëntie van de medicijnafgifte toeneemt.”

Macrofagen in tumoren bestaan ​​in een biologische gradiënt tussen twee toestanden of fenotypes: de ene, bekend als M1, waarin ze antitumorale immuunreacties stimuleren en zelf kankercellen aanvallen – ze letterlijk opeten – of een andere (M2), waarin ze de proliferatie en overleving van kankercellen ondersteunen.

"We ontdekten dat ZnCDA bijzonder goed wordt opgenomen door een subpopulatie van macrofagen, waarin het genexpressieprogramma's inschakelt die hen zowel in de M1-toestand duwen als hun presentatie van kankerantigenen aan T-cellen bevorderen," zei Yang.

De onderzoekers testten ook het therapeutische potentieel van ZnCDA tegen twee soorten tumoren, pancreaskanker en glioblastoom. Beide ziekten zijn over het algemeen ongeneeslijk en agressief en worden gekenmerkt door koude tumoren die resistent zijn tegen bestralingstherapie en alle bestaande immuuntherapieën.

De onderzoekers ontdekten dat behandeling met ZnCDA een muismodel van alvleesklierkanker gevoelig maakte voor anti-PD-L1-immunotherapie, waardoor de overleving van tumordragende muizen werd verlengd. Toen bestralingstherapie aan het regime werd toegevoegd, was de toename van de overleving zelfs nog dramatischer. De onderzoekers toonden ook aan dat ZnCDA de bloed-hersenbarrière kon passeren en zich kon ophopen in gliomen, waar het T-cellen naar tumoren trok en, in combinatie met anti-PD-L1-immunotherapie, de overleving van behandelde muizen verlengde. Door bestralingstherapie aan de mix toe te voegen, werd de overleving opnieuw verlengd.

Met het proof of concept in de hand zijn onderzoekers nu klaar om deze nanotechnologie te vertalen naar toekomstig klinisch gebruik.

Bron:

Ludwig-kankeronderzoek

Referentie:

Yang, K., et al. (2022) Zinkcyclische di-AMP-nanodeeltjes richten zich op en onderdrukken tumoren door endotheliale STING-activering en tumor-geassocieerde macrofaagreanimatie. Natuur nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.