Ny nanoteknologi utløser kraftige terapeutiske antitumorimmunresponser mot flere typer kreft

Ny nanoteknologi utløser kraftige terapeutiske antitumorimmunresponser mot flere typer kreft

En studie fra Ludwig Cancer Research har utviklet en ny nanoteknologi som utløser kraftige terapeutiske antitumorimmunresponser og demonstrerte effektiviteten i musemodeller av flere typer kreft. Ledet av meddirektør Ralph Weichselbaum, forsker Wenbin Lin og postdoktor Kaiting Yang ved Ludwig Center i Chicago, beskriver studien syntesen, virkningsmekanismen og preklinisk evaluering av nanopartikkelen lastet med et medikament som aktiverer et protein sentralt for effektivt å indusere anti-kreft immunitet. Studien, som overvinner betydelige tekniske barrierer for å målrette mot denne proteinstimulatoren av interferon-gener, eller STING, for kreftbehandling, vises i den nåværende utgaven av Nature Nanotechnology.

Nanopartikler utviklet av Lin-laboratoriet frigjør et medikament som retter seg mot makrofager og kan aktivere kraftige antitumor-immunresponser som forlenger overlevelse hos mus som bærer en rekke svulster. I kombinasjon med stråling og immunterapi hjelper de til og med å kontrollere "kalde svulster" som ellers er nesten helt ufølsomme for immunangrep."

Chicago Center meddirektør Ralph Weichselbaum

STING er en del av det cellulære gjenkjenningssystemet for DNA-fragmenter produsert av infeksjoner eller kreftbehandlinger som skader DNA, for eksempel strålebehandling og enkelte kjemoterapier. Aktiveringen fremmer betennelse og driver immunceller som makrofager og dendrittiske celler til å behandle og presentere kreftantigener til T-celler, noe som bidrar til å stimulere og styre immunangrepet på svulster. Selv om STING er et verdifullt mål for utvikling av medikamenter, har de medikamentlignende molekylene som kan aktivere den molekylære sensoren – kjent som sykliske dinukleotider (CDN) – blitt plaget av problemer som dårlig biotilgjengelighet, lav stabilitet og høy toksisitet i fravær av noen måte å spesifikt målrette dem mot svulster.

For å bedre målrette mot slike medisiner, kapslet Weichselbaum, Lin, Yang og kolleger en type CDN i selvmonterende sfæriske partikler kalt nanoskala koordinasjonspolymerer. En enkelt dose av nanopartikler, kalt ZnCDA (på grunn av sinkionene i kjernen), undertrykte tumorvekst i to musemodeller av tykktarmskreft: en subkutant injisert solid svulst og en modell av levermetastaser. ZnCDA forlenget også overlevelse i en modell av B-celle lymfom, undertrykte svulster i melanom- og prostatakreftmodeller, og induserte antitumoreffekter i en modell av en type lungekreft som er resistent mot STING-aktivatorer.

Nanopartikler injisert i blodet har en tendens til å samle seg i svulster fordi deres misdannede blodårer er utette og svulster har dårlige dreneringssystemer. Imidlertid fant forskerne at ZnCDA akkumulerte i svulster ved nivåer for høye til å skyldes passiv akkumulering alene.

"Akkumuleringen av ZnCDA aktiverer også STING i cellene i svulstens blodkar, og dette forstyrrer tumorvaskulaturen, øker lekkasjen og øker akkumuleringen av nanopartikler," sa Lin. "På en måte driver nanopartikler sin egen levering til ondartet vev, begrenser toksisitet og øker effektiviteten til medikamentlevering."

Makrofager i svulster eksisterer i en biologisk gradient mellom to tilstander eller fenotyper: en, kjent som M1, der de stimulerer anti-tumor immunresponser og angriper kreftceller selv - bokstavelig talt spiser dem opp - eller en annen (M2), der de støtter spredning og overlevelse av kreftceller.

"Vi fant at ZnCDA er spesielt godt tatt opp av en underpopulasjon av makrofager, der den slår på genekspresjonsprogrammer som både presser dem inn i M1-tilstanden og fremmer deres presentasjon av kreftantigener til T-celler," sa Yang.

Forskerne testet også ZnCDAs terapeutiske potensial mot to typer svulster, kreft i bukspyttkjertelen og glioblastom. Begge sykdommene er generelt uhelbredelige og aggressive, preget av kalde svulster som er resistente mot strålebehandling og alle eksisterende immunterapier.

Forskerne fant at ZnCDA-behandling gjorde en musemodell av kreft i bukspyttkjertelen mottakelig for anti-PD-L1-immunterapi, og derved forlenget overlevelsen til tumorbærende mus. Når strålebehandling ble lagt til kuren, var økningen i overlevelse enda mer dramatisk. Forskerne viste også at ZnCDA kunne krysse blod-hjerne-barrieren og akkumuleres i gliomer, hvor det tiltrakk T-celler til svulster og, i kombinasjon med anti-PD-L1-immunterapi, forlenget overlevelsen til behandlede mus. Å legge til strålebehandling til blandingen forlenget igjen overlevelsen.

Med proof of concept i hånden er forskere nå klare til å oversette denne nanoteknologien for fremtidig klinisk bruk.

Kilde:

Ludwig kreftforskning

Referanse:

Yang, K., et al. (2022) Sink-sykliske di-AMP nanopartikler målretter og undertrykker svulster gjennom endotel STING-aktivering og tumorassosiert makrofag-resuscitering. Natur nanoteknologi. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.