Nowatorska nanotechnologia wyzwala silną terapeutyczną, przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną przeciwko wielu typom nowotworów

Nowatorska nanotechnologia wyzwala silną terapeutyczną, przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną przeciwko wielu typom nowotworów

W badaniu przeprowadzonym przez Ludwig Cancer Research opracowano nowatorską nanotechnologię, która wyzwala silną terapeutyczną odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową i wykazała jej skuteczność w mysich modelach kilku rodzajów nowotworów. Badanie prowadzone pod kierunkiem współdyrektora Ralpha Weichselbauma, badacza Wenbina Lin i stażystki podoktorskiej Kaiting Yang w Ludwig Center w Chicago opisuje syntezę, mechanizm działania i przedkliniczną ocenę nanocząstki wypełnionej lekiem, który aktywuje centralne białko w celu skutecznego indukowania odporności przeciwnowotworowej. Badanie, które pokonuje istotne bariery techniczne w zakresie wykorzystania tego białkowego stymulatora genów interferonu, czyli STING, do terapii nowotworów, ukazało się w bieżącym numerze Nature Nanotechnology.

Nanocząsteczki opracowane przez laboratorium Lin uwalniają lek działający na makrofagi i mogący aktywować silną przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną, przedłużającą przeżycie myszy z różnymi nowotworami. W połączeniu z radioterapią i immunoterapią pomagają nawet kontrolować „zimne guzy”, które w przeciwnym razie są prawie całkowicie niewrażliwe na ataki immunologiczne”.

Współdyrektor Chicago Center Ralph Weichselbaum

STING jest częścią komórkowego systemu rozpoznawania fragmentów DNA powstałych w wyniku infekcji lub leczenia nowotworu uszkadzającego DNA, takiego jak radioterapia i niektóre chemioterapie. Jego aktywacja sprzyja zapaleniu i pobudza komórki odpornościowe, takie jak makrofagi i komórki dendrytyczne, do przetwarzania i prezentowania antygenów nowotworowych limfocytom T, pomagając stymulować i kierować atakiem immunologicznym na nowotwory. Chociaż STING jest cennym celem w opracowywaniu leków, cząsteczki lekopodobne, które mogą aktywować czujnik molekularny – znane jako cykliczne dinukleotydy (CDN) – borykają się z problemami, takimi jak słaba biodostępność, niska stabilność i wysoka toksyczność przy braku jakichkolwiek środków umożliwiających ich specyficzne ukierunkowanie na nowotwory.

Aby lepiej ukierunkować takie leki, Weichselbaum, Lin, Yang i współpracownicy zamknęli rodzaj CDN w samoorganizujących się kulistych cząsteczkach zwanych polimerami koordynacyjnymi w skali nano. Pojedyncza dawka nanocząstek, zwanych ZnCDA (ze względu na jony cynku w ich rdzeniu), hamowała wzrost guza w dwóch mysich modelach raka okrężnicy: guzie litym wstrzykniętym podskórnie i modelu przerzutów do wątroby. ZnCDA wydłużało także przeżycie w modelu chłoniaka z komórek B, hamowało powstawanie nowotworów w modelach czerniaka i raka prostaty oraz indukowało działanie przeciwnowotworowe w modelu raka płuc opornego na aktywatory STING.

Nanocząstki wstrzykiwane do krwi mają tendencję do gromadzenia się w nowotworach, ponieważ ich zniekształcone naczynia krwionośne są nieszczelne, a guzy mają słaby system drenażu. Jednakże naukowcy odkryli, że ZnCDA gromadził się w nowotworach w ilościach zbyt wysokich, aby wynikało to wyłącznie z akumulacji biernej.

„Nagromadzenie ZnCDA aktywuje również STING w komórkach wyściełających naczynia krwionośne nowotworu, co zakłóca układ naczyniowy guza, zwiększając jego nieszczelność i zwiększając akumulację nanocząstek” – powiedział Lin. „W pewnym sensie nanocząsteczki same dostarczają leki do tkanek złośliwych, ograniczając toksyczność i zwiększając skuteczność dostarczania leków”.

Makrofagi w nowotworach występują w biologicznym gradiencie pomiędzy dwoma stanami lub fenotypami: jeden, znany jako M1, w którym stymulują przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną i atakują same komórki nowotworowe – dosłownie je zjadając – lub drugi (M2), w którym wspomagają proliferację i przeżycie komórek nowotworowych.

„Odkryliśmy, że ZnCDA jest szczególnie dobrze wchłaniany przez subpopulację makrofagów, w których włącza programy ekspresji genów, które zarówno wprowadzają je w stan M1, jak i promują prezentację antygenów nowotworowych limfocytom T” – powiedział Yang.

Naukowcy przetestowali także potencjał terapeutyczny ZnCDA w leczeniu dwóch typów nowotworów: raka trzustki i glejaka wielopostaciowego. Obie choroby są na ogół nieuleczalne i agresywne, charakteryzują się zimnymi guzami, które są oporne na radioterapię i wszystkie istniejące immunoterapie.

Naukowcy odkryli, że leczenie ZnCDA uczyniło mysi model raka trzustki podatnym na immunoterapię anty-PD-L1, wydłużając w ten sposób przeżycie myszy z nowotworem. Po dodaniu do schematu radioterapii wzrost przeżycia był jeszcze bardziej dramatyczny. Naukowcy wykazali również, że ZnCDA może przekraczać barierę krew-mózg i gromadzić się w glejakach, gdzie przyciąga komórki T do nowotworów, a w połączeniu z immunoterapią anty-PD-L1 wydłuża przeżycie leczonych myszy. Dodanie radioterapii do mieszanki ponownie przedłużyło przeżycie.

Dysponując weryfikacją koncepcji, badacze są teraz gotowi do przełożenia tej nanotechnologii na przyszłe zastosowania kliniczne.

Źródło:

Badania nad rakiem Ludwiga

Odniesienie:

Yang, K. i in. (2022) Cynkowo-cykliczne nanocząsteczki di-AMP celują w nowotwory i tłumią je poprzez aktywację śródbłonka STING i resuscytację makrofagów związaną z nowotworem. Nanotechnologia natury. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.