A nova nanotecnologia desencadeia poderosas respostas imunes terapêuticas antitumorais contra vários tipos de câncer

A nova nanotecnologia desencadeia poderosas respostas imunes terapêuticas antitumorais contra vários tipos de câncer

Um estudo da Ludwig Cancer Research desenvolveu uma nova nanotecnologia que desencadeia poderosas respostas imunes terapêuticas antitumorais e demonstrou sua eficácia em modelos de ratos com vários tipos de câncer. Liderado pelo codiretor Ralph Weichselbaum, pelo pesquisador Wenbin Lin e pelo pós-doutorado Kaiting Yang no Ludwig Center em Chicago, o estudo descreve a síntese, mecanismo de ação e avaliação pré-clínica da nanopartícula carregada com um medicamento que ativa uma proteína central para induzir eficientemente a imunidade anticâncer. O estudo, que supera barreiras técnicas significativas para direcionar esta proteína estimuladora de genes de interferon, ou STING, para terapia do câncer, aparece na edição atual da Nature Nanotechnology.

As nanopartículas desenvolvidas pelo laboratório Lin liberam uma droga que tem como alvo os macrófagos e pode ativar poderosas respostas imunes antitumorais que prolongam a sobrevivência em camundongos portadores de uma variedade de tumores. Em combinação com radiação e imunoterapia, eles até ajudam a controlar “tumores resfriados” que, de outra forma, são quase completamente insensíveis a ataques imunológicos”.

Codiretor do Chicago Center, Ralph Weichselbaum

O STING faz parte do sistema de reconhecimento celular de fragmentos de DNA produzidos por infecções ou tratamentos de câncer que danificam o DNA, como radioterapia e algumas quimioterapias. A sua activação promove a inflamação e estimula as células imunitárias, como macrófagos e células dendríticas, a processar e apresentar antigénios cancerígenos às células T, ajudando a estimular e dirigir o ataque imunitário aos tumores. Embora o STING seja um alvo valioso para o desenvolvimento de medicamentos, as moléculas semelhantes a medicamentos que podem ativar o sensor molecular – conhecidas como dinucleótidos cíclicos (CDNs) – têm sido afetadas por problemas como a fraca biodisponibilidade, a baixa estabilidade e a elevada toxicidade na ausência de quaisquer meios que os direcionem especificamente para os tumores.

Para melhor direcionar essas drogas, Weichselbaum, Lin, Yang e colegas encapsularam um tipo de CDN em partículas esféricas automontadas chamadas polímeros de coordenação em nanoescala. Uma dose única de nanopartículas, chamada ZnCDA (devido aos íons de zinco em seu núcleo), suprimiu o crescimento do tumor em dois modelos de câncer de cólon em camundongos: um tumor sólido injetado por via subcutânea e um modelo de metástases hepáticas. O ZnCDA também prolongou a sobrevivência em um modelo de linfoma de células B, suprimiu tumores em modelos de melanoma e câncer de próstata e induziu efeitos antitumorais em um modelo de um tipo de câncer de pulmão resistente aos ativadores STING.

As nanopartículas injetadas no sangue tendem a se acumular nos tumores porque seus vasos sanguíneos malformados apresentam vazamentos e os tumores têm sistemas de drenagem deficientes. No entanto, os investigadores descobriram que o ZnCDA acumulou-se nos tumores em níveis demasiado elevados para serem devidos apenas à acumulação passiva.

“O acúmulo de ZnCDA também ativa o STING nas células que revestem os vasos sanguíneos do tumor, e isso perturba a vasculatura do tumor, aumentando seu vazamento e aumentando o acúmulo de nanopartículas”, disse Lin. “Em certo sentido, as nanopartículas conduzem a sua própria entrega aos tecidos malignos, limitando a toxicidade e aumentando a eficiência da entrega do medicamento.”

Os macrófagos nos tumores existem num gradiente biológico entre dois estados ou fenótipos: um, conhecido como M1, no qual estimulam respostas imunitárias antitumorais e atacam as próprias células cancerígenas – literalmente devorando-as – ou outro (M2), no qual apoiam a proliferação e sobrevivência das células cancerígenas.

"Descobrimos que o ZnCDA é particularmente bem absorvido por uma subpopulação de macrófagos, nos quais ativa programas de expressão genética que os empurram para o estado M1 e promovem a apresentação de antígenos cancerígenos às células T", disse Yang.

Os pesquisadores também testaram o potencial terapêutico do ZnCDA contra dois tipos de tumores, câncer de pâncreas e glioblastoma. Ambas as doenças são geralmente incuráveis ​​e agressivas, caracterizadas por tumores frios e resistentes à radioterapia e a todas as imunoterapias existentes.

Os pesquisadores descobriram que o tratamento com ZnCDA tornou um modelo de câncer de pâncreas em camundongos suscetível à imunoterapia anti-PD-L1, prolongando assim a sobrevivência de camundongos portadores de tumor. Quando a radioterapia foi adicionada ao regime, o aumento na sobrevivência foi ainda mais dramático. Os investigadores também mostraram que o ZnCDA pode atravessar a barreira hematoencefálica e acumular-se nos gliomas, onde atraiu células T para os tumores e, quando combinado com a imunoterapia anti-PD-L1, prolongou a sobrevivência dos ratos tratados. Adicionar radioterapia à mistura novamente prolongou a sobrevida.

Com a prova de conceito em mãos, os pesquisadores estão agora prontos para traduzir esta nanotecnologia para uso clínico futuro.

Fonte:

Pesquisa sobre o câncer Ludwig

Referência:

Yang, K., et al. (2022) Nanopartículas de di-AMP zinco-cíclica têm como alvo e suprimem tumores através da ativação endotelial de STING e ressuscitação de macrófagos associados a tumores. Nanotecnologia da natureza. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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