Noua nanotehnologie declanșează răspunsuri imunitare terapeutice puternice antitumorale împotriva mai multor tipuri de cancer

Noua nanotehnologie declanșează răspunsuri imunitare terapeutice puternice antitumorale împotriva mai multor tipuri de cancer

Un studiu de la Ludwig Cancer Research a dezvoltat o nouă nanotehnologie care declanșează răspunsuri imunitare terapeutice puternice anti-tumorale și și-a demonstrat eficacitatea în modelele de șoarece ale mai multor tipuri de cancer. Condus de co-director Ralph Weichselbaum, cercetătorul Wenbin Lin și colegul postdoctoral Kaiting Yang la Centrul Ludwig din Chicago, studiul descrie sinteza, mecanismul de acțiune și evaluarea preclinică a nanoparticulei încărcate cu un medicament care activează o proteină centrală pentru a induce eficient imunitatea anticancer. Studiul, care depășește bariere tehnice semnificative pentru a viza acest stimulator proteic al genelor interferonului, sau STING, pentru terapia cancerului, apare în numărul actual al Nature Nanotechnology.

Nanoparticulele dezvoltate de laboratorul Lin eliberează un medicament care vizează macrofagele și poate activa răspunsuri imune antitumorale puternice care extind supraviețuirea la șoarecii purtători de o varietate de tumori. În combinație cu radiații și imunoterapie, ele ajută chiar la controlul „tumorilor reci”, care altfel sunt aproape complet insensibile la atacurile imune”.

Co-directorul Centrului Chicago Ralph Weichselbaum

STING face parte din sistemul de recunoaștere celulară a fragmentelor de ADN produse de infecții sau tratamente pentru cancer care dăunează ADN-ului, cum ar fi radioterapia și unele chimioterapii. Activarea sa promovează inflamația și determină celulele imunitare, cum ar fi macrofagele și celulele dendritice, să proceseze și să prezinte antigene canceroase celulelor T, ajutând la stimularea și direcționarea atacului imunitar asupra tumorilor. Deși STING este o țintă valoroasă pentru dezvoltarea medicamentelor, moleculele asemănătoare medicamentelor care pot activa senzorul molecular - cunoscute sub denumirea de dinucleotide ciclice (CDN) - au fost afectate de probleme precum biodisponibilitatea slabă, stabilitatea scăzută și toxicitatea ridicată în absența oricăror mijloace de a le viza în mod specific tumorilor.

Pentru a viza mai bine astfel de medicamente, Weichselbaum, Lin, Yang și colegii săi au încapsulat un tip de CDN în particule sferice auto-asamblate numite polimeri de coordonare la scară nanometrică. O singură doză de nanoparticule, numită ZnCDA (datorită ionilor de zinc din miezul lor), a suprimat creșterea tumorii în două modele de șoarece de cancer de colon: o tumoare solidă injectată subcutanat și un model de metastaze hepatice. ZnCDA a prelungit, de asemenea, supraviețuirea într-un model de limfom cu celule B, a suprimat tumorile în modelele de melanom și cancer de prostată și a indus efecte antitumorale într-un model de tip de cancer pulmonar rezistent la activatorii STING.

Nanoparticulele injectate în sânge tind să se acumuleze în tumori, deoarece vasele lor de sânge malformate prezintă scurgeri, iar tumorile au sisteme de drenaj slabe. Cu toate acestea, cercetătorii au descoperit că ZnCDA s-a acumulat în tumori la niveluri prea mari pentru a se datora numai acumulării pasive.

„Acumularea de ZnCDA activează, de asemenea, STING în celulele care căptușesc vasele de sânge tumorale, iar acest lucru perturbă vascularizația tumorii, crescând scurgerea acesteia și crescând acumularea de nanoparticule”, a spus Lin. „Într-un anumit sens, nanoparticulele își conduc propria livrare către țesuturile maligne, limitând toxicitatea și crescând eficiența administrării medicamentelor.”

Macrofagele din tumori există într-un gradient biologic între două stări sau fenotipuri: una, cunoscută sub numele de M1, în care stimulează răspunsurile imune antitumorale și atacă ele însele celulele canceroase - literalmente devorându-le - sau alta (M2), în care susțin proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase.

„Am descoperit că ZnCDA este foarte bine preluat de o subpopulație de macrofage, în care activează programele de expresie a genelor care le împing în starea M1 și promovează prezentarea lor de antigene canceroase la celulele T”, a spus Yang.

Cercetătorii au testat, de asemenea, potențialul terapeutic al ZnCDA împotriva a două tipuri de tumori, cancerul pancreatic și glioblastomul. Ambele boli sunt in general incurabile si agresive, caracterizate prin tumori reci care sunt rezistente la radioterapie si la toate imunoterapiile existente.

Cercetătorii au descoperit că tratamentul cu ZnCDA a făcut un model de șoarece de cancer pancreatic susceptibil la imunoterapie anti-PD-L1, extinzând astfel supraviețuirea șoarecilor purtători de tumori. Când terapia cu radiații a fost adăugată la regim, creșterea supraviețuirii a fost și mai dramatică. Cercetătorii au arătat, de asemenea, că ZnCDA ar putea traversa bariera hemato-encefalică și să se acumuleze în glioame, unde a atras celulele T către tumori și, atunci când este combinat cu imunoterapia anti-PD-L1, a prelungit supraviețuirea șoarecilor tratați. Adăugarea radioterapiei la amestec a extins din nou supraviețuirea.

Cu dovada conceptului în mână, cercetătorii sunt acum gata să traducă această nanotehnologie pentru utilizare clinică viitoare.

Sursă:

Cercetarea cancerului Ludwig

Referinţă:

Yang, K., și colab. (2022) Nanoparticulele di-AMP ciclice de zinc vizează și suprimă tumorile prin activarea STING endotelială și resuscitarea macrofagelor asociate tumorii. Nanotehnologia naturii. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.