Nová nanotechnológia spúšťa silné terapeutické protinádorové imunitné reakcie proti viacerým typom rakoviny

Nová nanotechnológia spúšťa silné terapeutické protinádorové imunitné reakcie proti viacerým typom rakoviny

Štúdia od Ludwig Cancer Research vyvinula novú nanotechnológiu, ktorá spúšťa silné terapeutické protinádorové imunitné reakcie a preukázala svoju účinnosť na myšacích modeloch niekoľkých typov rakoviny. Štúdia pod vedením spoluriaditeľa Ralpha Weichselbauma, výskumníka Wenbina Lina a postdoktorandského kolegu Kaitinga Yanga z Ludwig Center v Chicagu popisuje syntézu, mechanizmus účinku a predklinické hodnotenie nanočastíc naplnených liekom, ktorý aktivuje centrálny proteín na účinné vyvolanie protirakovinovej imunity. Štúdia, ktorá prekonáva významné technické prekážky pri zacielení na tento proteínový stimulátor interferónových génov alebo STING na liečbu rakoviny, sa objavuje v aktuálnom vydaní Nature Nanotechnology.

Nanočastice vyvinuté v laboratóriu Lin uvoľňujú liek, ktorý sa zameriava na makrofágy a môže aktivovať silné protinádorové imunitné reakcie, ktoré predlžujú prežitie u myší nesúcich rôzne nádory. V kombinácii s ožarovaním a imunoterapiou dokonca pomáhajú kontrolovať „studené nádory“, ktoré sú inak takmer úplne necitlivé na imunitné útoky.

Spoluriaditeľ Chicago Center Ralph Weichselbaum

STING je súčasťou systému bunkového rozpoznávania fragmentov DNA produkovaných infekciami alebo liečbou rakoviny, ktoré poškodzujú DNA, ako je radiačná terapia a niektoré chemoterapie. Jeho aktivácia podporuje zápal a poháňa imunitné bunky, ako sú makrofágy a dendritické bunky, aby spracovávali a prezentovali rakovinové antigény T bunkám, čím pomáha stimulovať a riadiť imunitný útok na nádory. Aj keď je STING cenným cieľom pre vývoj liekov, molekuly podobné liekom, ktoré môžu aktivovať molekulárny senzor – známy ako cyklické dinukleotidy (CDN) – boli sužované problémami, ako je zlá biologická dostupnosť, nízka stabilita a vysoká toxicita pri absencii akýchkoľvek prostriedkov, ako ich špecificky zacieliť na nádory.

Na lepšie zacielenie na takéto lieky Weichselbaum, Lin, Yang a kolegovia zapuzdreli typ CDN do samoskladajúcich sa sférických častíc nazývaných koordinačné polyméry nanometrov. Jedna dávka nanočastíc, nazývaných ZnCDA (v dôsledku iónov zinku v ich jadre), potlačila rast nádoru v dvoch myších modeloch rakoviny hrubého čreva: subkutánne injikovaný solídny nádor a model pečeňových metastáz. ZnCDA tiež predĺžil prežitie v modeli B-bunkového lymfómu, potlačil nádory v modeloch melanómu a rakoviny prostaty a vyvolal protinádorové účinky v modeli typu rakoviny pľúc rezistentného na aktivátory STING.

Nanočastice vstreknuté do krvi majú tendenciu sa hromadiť v nádoroch, pretože ich poškodené cievy sú netesné a nádory majú zlý drenážny systém. Vedci však zistili, že ZnCDA sa akumuloval v nádoroch na úrovniach príliš vysokých na to, aby boli spôsobené len pasívnou akumuláciou.

"Akumulácia ZnCDA tiež aktivuje STING v bunkách lemujúcich krvné cievy nádoru, čo narúša vaskulatúru nádoru, zvyšuje jeho presakovanie a zvyšuje akumuláciu nanočastíc, " povedal Lin. "V istom zmysle nanočastice riadia svoje vlastné dodávanie do malígnych tkanív, čím obmedzujú toxicitu a zvyšujú účinnosť dodávania liekov."

Makrofágy v nádoroch existujú v biologickom gradiente medzi dvoma stavmi alebo fenotypmi: jeden, známy ako M1, v ktorom stimulujú protinádorové imunitné reakcie a napádajú samotné rakovinové bunky – doslova ich požierajú – alebo iný (M2), v ktorom podporujú proliferáciu a prežitie rakovinových buniek.

"Zistili sme, že ZnCDA je obzvlášť dobre prijímaná subpopuláciou makrofágov, v ktorých zapína programy génovej expresie, ktoré ich posúvajú do stavu M1 a podporujú ich prezentáciu rakovinových antigénov T bunkám, " povedal Yang.

Výskumníci tiež testovali terapeutický potenciál ZnCDA proti dvom typom nádorov, rakovine pankreasu a glioblastómu. Obidve choroby sú vo všeobecnosti neliečiteľné a agresívne, charakterizované studenými nádormi, ktoré sú odolné voči radiačnej terapii a všetkým existujúcim imunoterapiám.

Vedci zistili, že liečba ZnCDA vytvorila myšací model rakoviny pankreasu citlivý na imunoterapiu anti-PD-L1, čím sa predĺžilo prežitie myší s nádorom. Keď sa k režimu pridala radiačná terapia, zvýšenie prežitia bolo ešte dramatickejšie. Vedci tiež ukázali, že ZnCDA môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru a hromadiť sa v gliómoch, kde priťahuje T bunky k nádorom a v kombinácii s anti-PD-L1 imunoterapiou predĺžil prežitie liečených myší. Pridanie radiačnej terapie do zmesi opäť predĺžilo prežitie.

S dôkazom konceptu v ruke sú teraz výskumníci pripravení preložiť túto nanotechnológiu pre budúce klinické použitie.

Zdroj:

Ludwig výskum rakoviny

Referencia:

Yang, K., a kol. (2022) Zinok-cyklické di-AMP nanočastice cielia a potláčajú nádory prostredníctvom aktivácie endotelu STING a resuscitácie makrofágov spojenej s nádorom. Prírodná nanotechnológia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.