Nova nanotehnologija sproži močan terapevtski protitumorski imunski odziv proti več vrstam raka

Nova nanotehnologija sproži močan terapevtski protitumorski imunski odziv proti več vrstam raka

Študija podjetja Ludwig Cancer Research je razvila novo nanotehnologijo, ki sproži močan terapevtski protitumorski imunski odziv, in dokazala svojo učinkovitost na mišjih modelih več vrst raka. Študija, ki jo vodijo so-direktor Ralph Weichselbaum, raziskovalec Wenbin Lin in podoktorski sodelavec Kaiting Yang v Ludwig Centru v Chicagu, opisuje sintezo, mehanizem delovanja in predklinično oceno nanodelcev, napolnjenih z zdravilom, ki aktivira osrednji protein za učinkovito induciranje imunosti proti raku. Študija, ki premaga pomembne tehnične ovire za ciljanje na ta proteinski stimulator interferonskih genov ali STING za zdravljenje raka, je objavljena v trenutni številki Nature Nanotechnology.

Nanodelci, ki jih je razvil laboratorij Lin, sproščajo zdravilo, ki cilja na makrofage in lahko aktivira močne protitumorske imunske odzive, ki podaljšajo preživetje pri miših, ki nosijo različne tumorje. V kombinaciji z obsevanjem in imunoterapijo celo pomagajo nadzorovati »hladne tumorje«, ki so sicer skoraj popolnoma neobčutljivi na imunske napade.«

Sodirektor Chicago Center Ralph Weichselbaum

STING je del celičnega sistema za prepoznavanje fragmentov DNK, ki nastanejo zaradi okužb ali zdravljenj raka, ki poškodujejo DNK, kot so radioterapija in nekatere kemoterapije. Njegova aktivacija spodbuja vnetje in spodbuja imunske celice, kot so makrofagi in dendritične celice, da predelajo in predstavijo rakave antigene celicam T, kar pomaga stimulirati in usmerjati imunski napad na tumorje. Čeprav je STING dragocena tarča za razvoj zdravil, so zdravilu podobne molekule, ki lahko aktivirajo molekularni senzor – znane kot ciklični dinukleotidi (CDN) – pestile težave, kot so slaba biološka uporabnost, nizka stabilnost in visoka toksičnost, ker ni bilo kakršnih koli sredstev, da bi jih specifično usmerili na tumorje.

Da bi bolje ciljali na takšna zdravila, so Weichselbaum, Lin, Yang in sodelavci enkapsulirali vrsto CDN v samosestavljajoče se sferične delce, imenovane nanometrske koordinacijske polimere. En odmerek nanodelcev, imenovanih ZnCDA (zaradi cinkovih ionov v njihovem jedru), je zavrl rast tumorja pri dveh mišjih modelih raka debelega črevesa: subkutano vbrizganem solidnem tumorju in modelu jetrnih metastaz. ZnCDA je tudi podaljšal preživetje v modelu B-celičnega limfoma, zavrl tumorje v modelih melanoma in raka prostate ter povzročil protitumorske učinke v modelu vrste pljučnega raka, odpornega na aktivatorje STING.

Nanodelci, vbrizgani v kri, se nagibajo k kopičenju v tumorjih, ker njihove nepravilno oblikovane krvne žile puščajo in imajo tumorji slab drenažni sistem. Vendar pa so raziskovalci ugotovili, da se je ZnCDA kopičil v tumorjih na previsokih ravneh, da bi lahko bil posledica zgolj pasivnega kopičenja.

"Kopičenje ZnCDA prav tako aktivira STING v celicah, ki obdajajo tumorske krvne žile, in to moti vaskulaturo tumorja, povečuje njeno puščanje in povečuje kopičenje nanodelcev," je dejal Lin. "V nekem smislu nanodelci poganjajo lastno dostavo malignim tkivom, omejujejo toksičnost in povečujejo učinkovitost dostave zdravil."

Makrofagi v tumorjih obstajajo v biološkem gradientu med dvema stanjema ali fenotipoma: eno, znano kot M1, v katerem spodbujajo protitumorski imunski odziv in same napadajo rakave celice – jih dobesedno požrejo – ali drugo (M2), v katerem podpirajo proliferacijo in preživetje rakavih celic.

"Ugotovili smo, da ZnCDA še posebej dobro prevzema subpopulacija makrofagov, v kateri vklopi programe genske ekspresije, ki jih potisnejo v stanje M1 in spodbujajo njihovo predstavitev rakavih antigenov celicam T," je dejal Yang.

Raziskovalci so testirali tudi terapevtski potencial ZnCDA proti dvema vrstama tumorjev, raku trebušne slinavke in glioblastomu. Obe bolezni sta na splošno neozdravljivi in ​​agresivni, značilni so hladni tumorji, ki so odporni na obsevanje in vse obstoječe imunoterapije.

Raziskovalci so ugotovili, da je zdravljenje z ZnCDA naredilo mišji model raka trebušne slinavke dovzetnega za imunoterapijo proti PD-L1 in s tem podaljšalo preživetje miši, ki nosijo tumor. Ko so režimu dodali radioterapijo, je bilo povečanje preživetja še bolj dramatično. Raziskovalci so tudi pokazali, da lahko ZnCDA prečka krvno-možgansko pregrado in se kopiči v gliomih, kjer je pritegnil celice T k tumorjem in v kombinaciji z imunoterapijo proti PD-L1 podaljšal preživetje zdravljenih miši. Ponovno dodajanje radioterapije v mešanico je podaljšalo preživetje.

Z dokazom koncepta v roki so raziskovalci zdaj pripravljeni prevesti to nanotehnologijo za prihodnjo klinično uporabo.

Vir:

Ludwigova raziskava raka

Referenca:

Yang, K., et al. (2022) Cink-ciklični nanodelci di-AMP ciljajo in zavirajo tumorje z endotelijsko aktivacijo STING in oživljanjem makrofagov, povezanih s tumorjem. Naravna nanotehnologija. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.