Ny nanoteknik utlöser kraftfulla terapeutiska antitumörimmunsvar mot flera typer av cancer

Ny nanoteknik utlöser kraftfulla terapeutiska antitumörimmunsvar mot flera typer av cancer

En studie från Ludwig Cancer Research har utvecklat en ny nanoteknik som utlöser kraftfulla terapeutiska antitumörimmunsvar och visat sin effektivitet i musmodeller av flera typer av cancer. Ledd av co-director Ralph Weichselbaum, forskaren Wenbin Lin och postdoktor Kaiting Yang vid Ludwig Center i Chicago, beskriver studien syntesen, verkningsmekanismen och preklinisk utvärdering av nanopartikeln laddad med ett läkemedel som aktiverar ett protein centralt för att effektivt inducera anti-cancer immunitet. Studien, som övervinner betydande tekniska hinder för att rikta in sig på denna proteinstimulator av interferongener, eller STING, för cancerterapi, visas i det aktuella numret av Nature Nanotechnology.

Nanopartiklarna som utvecklats av Lin-labbet släpper ett läkemedel som riktar sig mot makrofager och kan aktivera kraftfulla antitumörimmunsvar som förlänger överlevnaden hos möss som bär på en mängd olika tumörer. I kombination med strålning och immunterapi hjälper de till och med att kontrollera "kalla tumörer" som annars är nästan helt okänsliga för immunattacker."

Chicago Center medregissör Ralph Weichselbaum

STING är en del av det cellulära igenkänningssystemet för DNA-fragment som produceras av infektioner eller cancerbehandlingar som skadar DNA, såsom strålbehandling och vissa kemoterapier. Dess aktivering främjar inflammation och driver immunceller som makrofager och dendritiska celler att bearbeta och presentera cancerantigener för T-celler, vilket hjälper till att stimulera och rikta immunattacken på tumörer. Även om STING är ett värdefullt mål för läkemedelsutveckling, har de läkemedelsliknande molekylerna som kan aktivera den molekylära sensorn – känd som cykliska dinukleotider (CDN) – plågats av problem som dålig biotillgänglighet, låg stabilitet och hög toxicitet i avsaknad av något sätt att specifikt rikta dem mot tumörer.

För att bättre rikta in sådana läkemedel, kapslade Weichselbaum, Lin, Yang och kollegor in en typ av CDN i självmonterande sfäriska partiklar som kallas koordinationspolymerer i nanoskala. En enkel dos av nanopartiklarna, kallad ZnCDA (på grund av zinkjonerna i deras kärna), undertryckte tumörtillväxt i två musmodeller av tjocktarmscancer: en subkutant injicerad solid tumör och en modell av levermetastaser. ZnCDA förlängde också överlevnaden i en modell av B-cellslymfom, undertryckte tumörer i melanom- och prostatacancermodeller och inducerade antitumöreffekter i en modell av en typ av lungcancer som är resistent mot STING-aktivatorer.

Nanopartiklar som injiceras i blodet tenderar att ackumuleras i tumörer eftersom deras missbildade blodkärl är läckande och tumörer har dåliga dräneringssystem. Forskarna fann dock att ZnCDA ackumulerades i tumörer vid nivåer för höga för att enbart bero på passiv ackumulering.

"Ansamlingen av ZnCDA aktiverar också STING i cellerna som kantar tumörens blodkärl, och detta stör tumörens kärl, ökar dess läckage och ökar ackumuleringen av nanopartiklar," sa Lin. "På sätt och vis driver nanopartiklarna sin egen leverans till maligna vävnader, vilket begränsar toxiciteten och ökar läkemedelsleveranseffektiviteten."

Makrofager i tumörer existerar i en biologisk gradient mellan två tillstånd eller fenotyper: en, känd som M1, där de stimulerar antitumörimmunsvar och attackerar själva cancercellerna - bokstavligen äter upp dem - eller en annan (M2), där de stöder proliferation och överlevnad av cancerceller.

"Vi fann att ZnCDA tas upp särskilt väl av en subpopulation av makrofager, där den kopplar på genuttrycksprogram som både driver dem in i M1-tillståndet och främjar deras presentation av cancerantigener för T-celler," sa Yang.

Forskarna testade också ZnCDA:s terapeutiska potential mot två typer av tumörer, pankreascancer och glioblastom. Båda sjukdomarna är generellt obotliga och aggressiva, kännetecknade av kalla tumörer som är resistenta mot strålbehandling och alla befintliga immunterapier.

Forskarna fann att ZnCDA-behandling gjorde en musmodell av cancer i bukspottkörteln mottaglig för anti-PD-L1-immunterapi, vilket förlängde överlevnaden för tumörbärande möss. När strålbehandling lades till kuren var ökningen av överlevnad ännu mer dramatisk. Forskarna visade också att ZnCDA kunde passera blod-hjärnbarriären och ackumuleras i gliom, där det attraherade T-celler till tumörer och, i kombination med anti-PD-L1-immunterapi, förlängde överlevnaden för behandlade möss. Att lägga till strålbehandling till mixen förlängde återigen överlevnaden.

Med proof of concept i handen är forskare nu redo att översätta denna nanoteknik för framtida klinisk användning.

Källa:

Ludwig cancerforskning

Hänvisning:

Yang, K., et al. (2022) Zinkcykliska di-AMP-nanopartiklar riktar in sig på och undertrycker tumörer genom endotel STING-aktivering och tumörassocierad makrofagåterupplivning. Naturens nanoteknik. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.