新型纳米技术可引发针对多种癌症的强大治疗性抗肿瘤免疫反应

新型纳米技术可引发针对多种癌症的强大治疗性抗肿瘤免疫反应

路德维希癌症研究中心的一项研究开发了一种新型纳米技术，可以触发强大的治疗性抗肿瘤免疫反应，并在几种癌症的小鼠模型中证明了其有效性。 该研究由芝加哥路德维希中心联合主任 Ralph Weichselbaum、研究员 Wenbin Lin 和博士后 Kaiting Yang 领导，描述了载有药物的纳米颗粒的合成、作用机制和临床前评估，该药物可激活蛋白质中枢，从而有效诱导抗癌免疫。 这项研究克服了重大技术障碍，将干扰素基因的蛋白质刺激剂（STING）用于癌症治疗，发表在最新一期的《自然纳米技术》杂志上。

林实验室开发的纳米颗粒释放出一种针对巨噬细胞的药物，可以激活强大的抗肿瘤免疫反应，从而延长携带多种肿瘤的小鼠的生存时间。 与放射和免疫疗法相结合，它们甚至有助于控制“冷肿瘤”，否则这些肿瘤几乎对免疫攻击完全不敏感。”

芝加哥中心联合总监拉尔夫·魏克塞尔鲍姆

STING 是细胞识别系统的一部分，用于识别由感染或损害 DNA 的癌症治疗（例如放射治疗和某些化疗）产生的 DNA 片段。 它的激活会促进炎症并驱动巨噬细胞和树突状细胞等免疫细胞处理并向 T 细胞呈递癌症抗原，有助于刺激和引导对肿瘤的免疫攻击。 尽管STING是药物开发的一个有价值的靶标，但可以激活分子传感器的类药分子——称为环状二核苷酸（CDN）——在缺乏任何专门针对肿瘤的手段的情况下，一直受到生物利用度差、稳定性低和毒性高等问题的困扰。

为了更好地靶向此类药物，Weichselbaum、Lin、Yang 及其同事将一种 CDN 封装在称为纳米级配位聚合物的自组装球形颗粒中。 单剂量的纳米颗粒（称为 ZnCDA）（由于其核心含有锌离子）抑制了两种结肠癌小鼠模型的肿瘤生长：皮下注射的实体瘤和肝转移模型。 ZnCDA 还可以延长 B 细胞淋巴瘤模型的生存期，抑制黑色素瘤和前列腺癌模型的肿瘤，并在对 STING 激活剂耐药的肺癌模型中诱导抗肿瘤作用。

注射到血液中的纳米颗粒往往会在肿瘤中积聚，因为肿瘤的畸形血管存在渗漏，而且肿瘤的引流系统很差。 然而，研究人员发现，ZnCDA 在肿瘤中的积累水平太高，不可能仅由被动积累所致。

Lin 说：“ZnCDA 的积累还会激活肿瘤血管内壁细胞中的 STING，从而破坏肿瘤脉管系统，增加其渗漏性并增加纳米粒子的积累。” “从某种意义上说，纳米颗粒可以自行输送到恶性组织，限制毒性并提高药物输送效率。”

肿瘤中的巨噬细胞以两种状态或表型之间的生物梯度存在：一种称为 M1，它们刺激抗肿瘤免疫反应并攻击癌细胞本身（实际上是吃掉它们）；另一种称为 M2（M2），它们支持癌细胞的增殖和存活。

“我们发现 ZnCDA 特别容易被巨噬细胞亚群吸收，在巨噬细胞亚群中，它会启动基因表达程序，将巨噬细胞推入 M1 状态并促进其将癌症抗原呈递给 T 细胞，”Yang 说。

研究人员还测试了 ZnCDA 对两种肿瘤（胰腺癌和胶质母细胞瘤）的治疗潜力。 这两种疾病通常都是无法治愈且具有侵袭性的，其特点是冷肿瘤对放射治疗和所有现有的免疫疗法具有抵抗力。

研究人员发现，ZnCDA 治疗使胰腺癌小鼠模型对抗 PD-L1 免疫疗法敏感，从而延长了荷瘤小鼠的生存期。 当在治疗方案中加入放射治疗时，生存率的提高甚至更加显着。 研究人员还表明，ZnCDA 可以穿过血脑屏障并在神经胶质瘤中积聚，将 T 细胞吸引到肿瘤上，并与抗 PD-L1 免疫疗法相结合，延长治疗小鼠的生存期。 添加放射治疗再次延长了生存期。

有了概念验证，研究人员现在已经准备好将这种纳米技术转化为未来的临床用途。

来源：

路德维希癌症研究

参考：

杨，K.，等人。 (2022) 锌环二 AMP 纳米颗粒通过内皮 STING 激活和肿瘤相关巨噬细胞复苏来靶向和抑制肿瘤。 自然纳米技术。 doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x 。

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