Ny tilgang til levering af lægemidler over blod-hjerne-barrieren til behandling af hjernetumorer

Ny tilgang til levering af lægemidler over blod-hjerne-barrieren til behandling af hjernetumorer

Forskere har på mus demonstreret en ny tilgang til levering af lægemidler på tværs af blod-hjerne-barrieren til behandling af tumorer, der forårsager aggressiv, dødelig hjernekræft.

I et nyt studie viser forskere, hvordan et modificeret peptid i mus hjælper et kræftlægemiddel med at krydse blod-hjerne-barrieren, som er kendt for at være ekstremt vanskelig at trænge igennem og dermed massivt hindrer behandlingen af ​​hjernetumorer. Undersøgelsen blev offentliggjort online forud for decemberudgaven af ​​Journal of Controlled Release.

"Vi var ikke kun i stand til at levere et lægemiddel til hjernen, men vi var også i stand til at levere det i en koncentration, der burde være i stand til at dræbe tumorceller," sagde Sean Lawler, forfatter og lektor i patologi og laboratoriemedicin ved Brown University, hvor laboratoriet forsker i terapeutiske tilgange til behandling af hjernetumorer.

Ondartede hjernetumorer er blandt de mest dødelige kræfttyper og er de sværeste at behandle. Glioblastom er den mest almindelige maligne hjernetumor; Det er meget aggressivt, og de fleste patienter lever kun omkring 15 måneder efter diagnosen. På trods af den dårlige prognose sagde Lawler, at der har været frustrerende små fremskridt i behandling af glioblastom og forbedring af overlevelsesrater i løbet af de sidste 20 år.

Vi mener, at dette er et væsentligt fund, der i sidste ende kan give nye tilgange til behandling af mennesker med nogle af de mest alvorlige hjernetumordiagnoser."

Sean Lawler, studieforfatter og lektor i patologi og laboratoriemedicin ved Brown University

En af udfordringerne ved behandling af hjernetumorer, sagde Lawler, er at få terapeutiske stoffer gennem blod-hjerne-barrieren, et netværk af blodkar og væv, der består af tætsiddende celler, der beskytter hjernen mod skadelige stoffer. Når det kommer til kræftlægemidler, gør blod-hjerne-barrieren sit arbejde næsten for godt: De kræftbekæmpende lægemidler kan ikke trænge ind i barrieren i tilstrækkelige mængder til at have en terapeutisk effekt på tumorer. Selv lægemidler, der har vist sig effektive mod andre kræftformer, har ikke vist meget effekt på hjernetumorer -; sandsynligvis fordi blod-hjerne-barrieren kommer i vejen.

"Spørgsmålet var: 'Hvordan får vi mere af stoffet ind i hjernetumoren, så vi kan forbedre behandlingsresultater?'" sagde Lawler, som er medleder i den translationelle kræftforskningsgruppe i det centrale nervesystem ved Warren Alpert Medical Schools Legorreta Cancer Center. Brown-forskerne samarbejdede om undersøgelsen med et hold ved Massachusetts Institute of Technology ledet af undersøgelsesforfatter og professor i kemi Bradley Pentelute.

Forskerne fokuserede på en type peptid eller en kæde af aminosyrer forbundet med kemiske bindinger, som har en iboende evne til at krydse membraner og trænge ind i væv. De modificerede peptidet ved at skabe en klemme mellem aminosyrerne i sekvensen, som hjalp med at styrke og stabilisere peptidet og inkorporerede fluormolekyler. Det samarbejdende forskerhold havde tidligere vist, at dette design kunne forbedre peptidets penetration over blod-hjerne-barrieren.

Drug Discovery E-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

"Vi havde dette forbedrede peptid, som ikke kun var i stand til at trænge bedre ind i blod-hjerne-barrieren, men også var i stand til at blive længere i kroppen," sagde Lawler. "Og så var vi i stand til at kombinere det med et kræftlægemiddel og teste det i musemodeller af glioblastom. Det var vores store skridt fremad."

Forskerne så en mulighed, sagde Jorge L. Jimenez Macias, studieforfatter og postdoc-forsker i Lawlers laboratorium.

"Denne nye teknologi gjorde det muligt for os at teste lægemidler mod hjernetumorer, som ikke tidligere var blevet brugt mod glioblastom, fordi de ikke kunne krydse blod-hjerne-barrieren," sagde Jimenez Macias.

Forskerne sammensatte et præklinisk studie -; i det væsentlige et klinisk forsøg på mus i stedet for mennesker. De brugte en kontrol af lægemidlet indeholdende peptidet og testede det mod lægemidlet indeholdende det forbedrede makrocykliske barrieregennemtrængende peptid (betegnet M13) i mus med hjernetumorer. Efterfølgende eksperimenter blev udført for at bestemme den koncentration af lægemiddel, der kræves for at dræbe tumorcellerne, og for at forstå, hvordan lægemidlet administreres i en sikker mængde på en måde, der ikke ville forårsage skade på musepatienterne. Da disse variabler blev testet, gennemførte forskerne en behandlingsundersøgelse.

Undersøgelsesresultaterne viste, at celledød forårsaget af det forbedrede makrocykliske cellegennemtrængende peptid M13 hovedsageligt blev observeret i tumorceller og ikke i raske områder af hjernen. Dette er første gang, at forskere har demonstreret, hvordan dette modificerede peptidleveringssystem kan bruges til at levere kræftlægemidler relateret til sygdomme til hjernen, sagde Jimenez Macias.

"Vi har for første gang vist, at kobling af et anticancerlægemiddel til et makrocyklisk cellegennemtrængende peptid resulterer i en effektiv dosis i mus, der er flere gange højere end lægemidlet alene, hvilket kan forlænge overlevelsen betydeligt," sagde Jimenez Macias.

Ifølge undersøgelsen steg overlevelsesraten for mus behandlet med det forbedrede peptid med 50 %.

Lawler udtrykte optimisme for fremtidige studier.

"Dette er kun det første forsøg," sagde Lawler. "Vi mener, at med nogle yderligere justeringer og justeringer af lægemidlet og leveringssystemet, burde vi være i stand til at forbedre behandlingen og overlevelsesraten ganske betydeligt."

Ud over Brown University og Massachusetts Institute of Technology inkluderede undersøgelsessamarbejdspartnere efterforskere fra Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratories i afdelingen for neurokirurgi på Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles i Bruxelles, Belgien; og National Cheng Kung University i Taiwan.

Arbejdet blev støttet af National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (nr. 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) og National Institutes of Health (R01-CA0802024 og P027, P30-ES002109).

Kilde:

Brown Universitet

Reference:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Et Pt(IV)-konjugeret makrocyklisk peptid, der trænger ind i hjernen, viser præklinisk aktivitet i glioblastom. Forfatterlinks åbner overlejringspanelet. Journal for kontrolleret udgivelse. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.