Νέα προσέγγιση για την παροχή φαρμάκων πέρα ​​από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για τη θεραπεία όγκων εγκεφάλου

Νέα προσέγγιση για την παροχή φαρμάκων πέρα ​​από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για τη θεραπεία όγκων εγκεφάλου

Ερευνητές απέδειξαν σε ποντίκια μια νέα προσέγγιση για τη χορήγηση φαρμάκων μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού για τη θεραπεία όγκων που προκαλούν επιθετικό, θανατηφόρο καρκίνο του εγκεφάλου.

Σε μια νέα μελέτη, οι ερευνητές δείχνουν πώς ένα τροποποιημένο πεπτίδιο σε ποντίκια βοηθά ένα αντικαρκινικό φάρμακο να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ο οποίος είναι γνωστό ότι είναι εξαιρετικά δύσκολο να διεισδύσει και επομένως εμποδίζει μαζικά τη θεραπεία των όγκων του εγκεφάλου. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο πριν από το τεύχος Δεκεμβρίου του Journal of Controlled Release.

«Όχι μόνο μπορέσαμε να μεταφέρουμε ένα φάρμακο στον εγκέφαλο, αλλά μπορέσαμε επίσης να το παραδώσουμε σε συγκέντρωση που θα μπορούσε να σκοτώσει καρκινικά κύτταρα», δήλωσε ο Sean Lawler, συγγραφέας της μελέτης και αναπληρωτής καθηγητής παθολογίας και εργαστηριακής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Brown, όπου το εργαστήριο ερευνά θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία όγκων εγκεφάλου.

Οι κακοήθεις όγκοι του εγκεφάλου είναι από τους πιο θανατηφόρους τύπους καρκίνου και είναι οι πιο δύσκολο να αντιμετωπιστούν. Το γλοιοβλάστωμα είναι ο πιο κοινός κακοήθης όγκος του εγκεφάλου. Είναι πολύ επιθετικό και οι περισσότεροι ασθενείς ζουν μόνο περίπου 15 μήνες μετά τη διάγνωση. Παρά την κακή πρόγνωση, ο Lawler είπε ότι υπήρξε απογοητευτικά μικρή πρόοδος στη θεραπεία του γλοιοβλαστώματος και στη βελτίωση των ποσοστών επιβίωσης τα τελευταία 20 χρόνια.

Πιστεύουμε ότι αυτό είναι ένα σημαντικό εύρημα που θα μπορούσε τελικά να προσφέρει νέες προσεγγίσεις για τη θεραπεία ατόμων με μερικές από τις πιο σοβαρές διαγνώσεις όγκου στον εγκέφαλο».

Sean Lawler, συγγραφέας της μελέτης και αναπληρωτής καθηγητής παθολογίας και εργαστηριακής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο Brown

Μία από τις προκλήσεις για τη θεραπεία των όγκων του εγκεφάλου, είπε ο Lawler, είναι η λήψη θεραπευτικών ουσιών μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, ενός δικτύου αιμοφόρων αγγείων και ιστών που αποτελείται από κύτταρα σε κοντινή απόσταση που προστατεύουν τον εγκέφαλο από επιβλαβείς ουσίες. Όσον αφορά τα αντικαρκινικά φάρμακα, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός κάνει σχεδόν πολύ καλά τη δουλειά του: τα φάρμακα για την καταπολέμηση του καρκίνου δεν μπορούν να διεισδύσουν στον φραγμό σε επαρκείς ποσότητες για να έχουν θεραπευτικό αποτέλεσμα στους όγκους. Ακόμη και φάρμακα που έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά έναντι άλλων καρκίνων δεν έχουν δείξει μεγάλη επίδραση στους όγκους του εγκεφάλου -? πιθανώς επειδή ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός παρεμποδίζει.

«Το ερώτημα ήταν, «Πώς μεταφέρουμε περισσότερο φάρμακο στον όγκο του εγκεφάλου, ώστε να μπορούμε να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα της θεραπείας;» είπε ο Lawler, ο οποίος ηγείται της Ερευνητικής Ομάδας Καρκίνου του Μεταφραστικού Κεντρικού Νευρικού Συστήματος στο Κέντρο Καρκίνου Legorreta της Ιατρικής Σχολής Warren Alpert. Οι ερευνητές Brown συνεργάστηκαν στη μελέτη με μια ομάδα στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης με επικεφαλής τον συγγραφέα της μελέτης και καθηγητή χημείας Bradley Pentelute.

Οι ερευνητές εστίασαν σε έναν τύπο πεπτιδίου, ή μια αλυσίδα αμινοξέων που συνδέονται με χημικούς δεσμούς, που έχει μια εγγενή ικανότητα να διασχίζει τις μεμβράνες και να διεισδύει στους ιστούς. Τροποποίησαν το πεπτίδιο δημιουργώντας έναν σφιγκτήρα μεταξύ των αμινοξέων της αλληλουχίας, που βοήθησε στην ενίσχυση και σταθεροποίηση του πεπτιδίου και ενσωμάτωσαν μόρια φθορίου. Η συνεργατική ερευνητική ομάδα είχε δείξει στο παρελθόν ότι αυτό το σχέδιο θα μπορούσε να βελτιώσει τη διείσδυση του πεπτιδίου στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Ηλεκτρονικό βιβλίο ανακάλυψης φαρμάκων

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

«Είχαμε αυτό το βελτιωμένο πεπτίδιο που όχι μόνο ήταν σε θέση να διεισδύσει καλύτερα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά ήταν επίσης σε θέση να παραμείνει στο σώμα περισσότερο», είπε ο Lawler. "Και μετά μπορέσαμε να το συνδυάσουμε με ένα φάρμακο για τον καρκίνο και να το δοκιμάσουμε σε μοντέλα γλοιοβλαστώματος ποντικών. Αυτό ήταν το μεγάλο μας βήμα προς τα εμπρός."

Οι ερευνητές είδαν μια ευκαιρία, είπε ο Jorge L. Jimenez Macias, συγγραφέας της μελέτης και μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο Lawler.

«Αυτή η νέα τεχνολογία μας επέτρεψε να δοκιμάσουμε φάρμακα κατά των όγκων του εγκεφάλου που δεν είχαν χρησιμοποιηθεί προηγουμένως κατά του γλοιοβλαστώματος επειδή δεν μπορούσαν να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό», δήλωσε ο Jimenez Macias.

Οι ερευνητές συνέταξαν μια προκλινική μελέτη -? ουσιαστικά μια κλινική δοκιμή σε ποντίκια αντί για ανθρώπους. Χρησιμοποίησαν έναν έλεγχο του φαρμάκου που περιέχει το πεπτίδιο και το δοκίμασαν έναντι του φαρμάκου που περιέχει το βελτιωμένο πεπτίδιο που διεισδύει στο μακροκυκλικό φραγμό (ονομαζόμενο M13) σε ποντίκια με όγκους εγκεφάλου. Διεξήχθησαν μεταγενέστερα πειράματα για τον προσδιορισμό της συγκέντρωσης του φαρμάκου που απαιτείται για τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων και για την κατανόηση του τρόπου χορήγησης του φαρμάκου σε ασφαλή ποσότητα με τρόπο που δεν θα προκαλούσε βλάβη στους ασθενείς του ποντικού. Όταν δοκιμάστηκαν αυτές οι μεταβλητές, οι ερευνητές διεξήγαγαν μια μελέτη θεραπείας.

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι ο κυτταρικός θάνατος που προκαλείται από το ενισχυμένο πεπτίδιο M13 που διεισδύει στα μακροκυκλικά κύτταρα παρατηρήθηκε κυρίως σε κύτταρα όγκου και όχι σε υγιείς περιοχές του εγκεφάλου. Αυτή είναι η πρώτη φορά που οι ερευνητές απέδειξαν πώς αυτό το τροποποιημένο σύστημα χορήγησης πεπτιδίων μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παροχή αντικαρκινικών φαρμάκων που σχετίζονται με ασθένειες στον εγκέφαλο, είπε ο Jimenez Macias.

«Δείξαμε για πρώτη φορά ότι η σύνδεση ενός αντικαρκινικού φαρμάκου με ένα μακροκυκλικό πεπτίδιο που διεισδύει στα κύτταρα έχει ως αποτέλεσμα μια αποτελεσματική δόση σε ποντίκια που είναι αρκετές φορές υψηλότερη από αυτή του φαρμάκου μόνο του, η οποία μπορεί να επεκτείνει σημαντικά την επιβίωση», δήλωσε ο Jimenez Macias.

Σύμφωνα με τη μελέτη, το ποσοστό επιβίωσης των ποντικών που έλαβαν το βελτιωμένο πεπτίδιο αυξήθηκε κατά 50%.

Ο Lawler εξέφρασε αισιοδοξία για μελλοντικές σπουδές.

«Αυτή είναι μόνο η πρώτη προσπάθεια», είπε ο Lawler. «Πιστεύουμε ότι με ορισμένες περαιτέρω τροποποιήσεις και τροποποιήσεις στο φάρμακο και το σύστημα χορήγησης, θα πρέπει να είμαστε σε θέση να βελτιώσουμε σημαντικά τη θεραπεία και το ποσοστό επιβίωσης».

Εκτός από το Πανεπιστήμιο Brown και το Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης, οι συνεργάτες της μελέτης περιελάμβαναν ερευνητές από τα εργαστήρια νευρο-ογκολογίας Harvey Cushing στο Τμήμα Νευροχειρουργικής στο Brigham and Women's Hospital και την Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. το Université Libre de Bruxelles στις Βρυξέλλες, Βέλγιο· και το Εθνικό Πανεπιστήμιο Cheng Kung στην Ταϊβάν.

Η εργασία υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (R01-CA237063, R50-CA243706-02), το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών (Αρ. 1122374), το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας (P30-ES00210) και τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01-CA20702, P07202). P30-ES002109).

Πηγή:

Πανεπιστήμιο Μπράουν

Αναφορά:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Ένα μακροκυκλικό πεπτίδιο συζευγμένο με Pt(IV) που διεισδύει στον εγκέφαλο δείχνει προκλινική δραστηριότητα στο γλοιοβλάστωμα. Οι σύνδεσμοι συντάκτη ανοίγουν τον πίνακα επικάλυψης. Ημερολόγιο ελεγχόμενης έκδοσης. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.