Uus lähenemisviis ravimite toimetamiseks läbi hematoentsefaalbarjääri ajukasvajate raviks

Uus lähenemisviis ravimite toimetamiseks läbi hematoentsefaalbarjääri ajukasvajate raviks

Teadlased on hiirtel näidanud uut lähenemisviisi ravimite toimetamiseks läbi hematoentsefaalbarjääri, et ravida kasvajaid, mis põhjustavad agressiivset surmaga lõppevat ajuvähki.

Uues uuringus näitavad teadlased, kuidas modifitseeritud peptiid hiirtel aitab vähiravimil ületada hematoentsefaalbarjääri, millest on teadaolevalt äärmiselt raske tungida ja mis takistab seega massiliselt ajukasvajate ravi. Uuring avaldati veebis enne ajakirja Journal of Controlled Release detsembrinumbrit.

"Me ei suutnud mitte ainult toimetada ravimit ajju, vaid ka kontsentratsioonis, mis peaks suutma kasvajarakke tappa," ütles uuringu autor ning Browni ülikooli patoloogia ja laborimeditsiini dotsent Sean Lawler, kus labor uurib ajukasvajate ravi terapeutilisi lähenemisviise.

Pahaloomulised ajukasvajad on ühed surmavamad vähitüübid ja neid on kõige raskem ravida. Glioblastoom on kõige levinum pahaloomuline ajukasvaja; See on väga agressiivne ja enamik patsiente elab ainult umbes 15 kuud pärast diagnoosi. Vaatamata kehvale prognoosile ütles Lawler, et viimase 20 aasta jooksul on glioblastoomi ravis ja elulemuse parandamises tehtud pettumuslikult vähe edusamme.

Usume, et see on märkimisväärne leid, mis võib lõpuks pakkuda uusi lähenemisviise kõige tõsisemate ajukasvaja diagnoosidega inimeste ravimiseks.

Sean Lawler, uuringu autor ning Browni ülikooli patoloogia ja laborimeditsiini dotsent

Lawleri sõnul on ajukasvajate ravi üheks väljakutseks terapeutiliste ainete saamine läbi hematoentsefaalbarjääri – veresoonte ja kudede võrgustiku, mis koosneb tihedalt paiknevatest rakkudest, mis kaitsevad aju kahjulike ainete eest. Vähiravimite puhul teeb hematoentsefaalbarjäär oma tööd peaaegu liiga hästi: vähivastased ravimid ei suuda barjääri läbida piisavas koguses, et avaldada kasvajatele ravivat toimet. Isegi ravimid, mis on osutunud tõhusaks teiste vähivormide vastu, ei ole näidanud suurt mõju ajukasvajatele -; ilmselt seetõttu, et hematoentsefaalbarjäär takistab.

"Küsimus oli: "Kuidas me saame ajukasvajasse rohkem ravimit, et saaksime ravitulemusi parandada?"" ütles Lawler, kes juhib Warren Alperti meditsiinikooli Legorreta vähikeskuse translatiivset kesknärvisüsteemi vähi uurimisrühma. Browni teadlased tegid uuringus koostööd Massachusettsi Tehnoloogiainstituudi meeskonnaga, mida juhtis uuringu autor ja keemiaprofessor Bradley Pentelute.

Teadlased keskendusid teatud tüüpi peptiididele või keemiliste sidemetega seotud aminohapete ahelale, millel on sisemine võime membraane ületada ja kudedesse tungida. Nad muutsid peptiidi, luues järjestuses olevate aminohapete vahele klambri, mis aitas peptiidi tugevdada ja stabiliseerida, ning lisasid fluorimolekulid. Ühine uurimisrühm oli varem näidanud, et see disain võib parandada peptiidi tungimist läbi hematoentsefaalbarjääri.

Narkootikumide avastamise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

"Meil oli see täiustatud peptiid, mis mitte ainult ei suutnud paremini läbida hematoentsefaalbarjääri, vaid suutis ka kauem kehas püsida," ütles Lawler. "Ja siis saime selle kombineerida vähiravimiga ja testida seda glioblastoomi hiiremudelites. See oli meie suur samm edasi."

Teadlased nägid võimalust, ütles uuringu autor ja Lawleri labori järeldoktor Jorge L. Jimenez Macias.

"See uus tehnoloogia võimaldas meil testida ajukasvajate vastu ravimeid, mida ei olnud varem glioblastoomi vastu kasutatud, kuna need ei suutnud ületada hematoentsefaalbarjääri," ütles Jimenez Macias.

Teadlased panid kokku prekliinilise uuringu -; sisuliselt kliiniline uuring inimeste asemel hiirtel. Nad kasutasid peptiidi sisaldava ravimi kontrolli ja testisid seda ravimi suhtes, mis sisaldas täiustatud makrotsüklilist barjääri läbivat peptiidi (tähisega M13) ajukasvajatega hiirtel. Järgnevad katsed viidi läbi, et määrata kindlaks ravimi kontsentratsioon, mis on vajalik kasvajarakkude hävitamiseks ja mõista, kuidas manustada ravimit ohutus koguses viisil, mis ei kahjustaks hiirepatsiente. Kui neid muutujaid testiti, viisid teadlased läbi raviuuringu.

Uuringu tulemused näitasid, et tugevdatud makrotsüklilise rakku tungiva peptiidi M13 põhjustatud rakusurma täheldati peamiselt kasvajarakkudes, mitte aga tervetes ajupiirkondades. See on esimene kord, kui teadlased on näidanud, kuidas seda modifitseeritud peptiidide kohaletoimetamise süsteemi saab kasutada haigustega seotud vähiravimite ajju toimetamiseks, ütles Jimenez Macias.

"Oleme esimest korda näidanud, et vähivastase ravimi sidumine makrotsükliliste rakkudesse tungiva peptiidiga annab hiirtele efektiivse annuse, mis on mitu korda suurem kui ainult ravimil, mis võib oluliselt pikendada elulemust," ütles Jimenez Macias.

Uuringu kohaselt suurenes täiustatud peptiidiga ravitud hiirte elulemus 50%.

Lawler väljendas tulevaste uuringute osas optimismi.

"See on alles esimene katse," ütles Lawler. "Arvame, et ravimi ja manustamissüsteemi täiendavate muudatustega peaksime suutma ravi ja ellujäämise määra oluliselt parandada."

Lisaks Browni ülikoolile ja Massachusettsi tehnoloogiainstituudile osalesid uuringus kaastöötajad Brighami ja naistehaigla neurokirurgia osakonna Harvey Cushingi neuro-onkoloogia laborite ja Harvardi meditsiinikooli uurijad; Université Libre de Bruxelles Brüsselis, Belgias; ja Taiwani riiklikus Cheng Kungi ülikoolis.

Tööd toetasid Riiklik Vähiinstituut (R01-CA237063, R50-CA243706-02), Riiklik Teadusfond (nr 1122374), Riiklik Keskkonnatervise Teaduste Instituut (P30-ES00210) ja Riiklik Terviseinstituut (R01-CA080024 ja P4707024 P30-ES002109).

Allikas:

Browni ülikool

Viide:

Jimenez-Macias, JL jt. (2022) Pt(IV)-konjugeeritud makrotsükliline peptiid, mis tungib läbi aju, näitab glioblastoomi prekliinilist aktiivsust. Autorilingid avavad ülekattepaneeli. Kontrollitud väljalaske päevik. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.