Uusi lähestymistapa lääkkeiden kuljettamiseen veri-aivoesteen läpi aivokasvainten hoitoon

Uusi lähestymistapa lääkkeiden kuljettamiseen veri-aivoesteen läpi aivokasvainten hoitoon

Tutkijat ovat osoittaneet hiirillä uuden lähestymistavan lääkkeiden kuljettamiseen veri-aivoesteen läpi aggressiivista, kuolemaan johtavaa aivosyöpää aiheuttavien kasvaimien hoitoon.

Uudessa tutkimuksessa tutkijat osoittavat, kuinka modifioitu peptidi hiirillä auttaa syöpälääkettä ylittämään veri-aivoesteen, jonka tiedetään olevan äärimmäisen vaikea tunkeutua ja joka siten estää massiivisesti aivokasvainten hoitoa. Tutkimus julkaistiin verkossa ennen Journal of Controlled Release -lehden joulukuun numeroa.

"Emme vain pystyneet toimittamaan lääkettä aivoihin, vaan pystyimme myös toimittamaan sitä pitoisuutena, jonka pitäisi pystyä tappamaan kasvainsoluja", sanoi Sean Lawler, tutkimuksen kirjoittaja ja patologian ja laboratoriolääketieteen apulaisprofessori Brownin yliopistosta, jossa laboratorio tutkii terapeuttisia lähestymistapoja aivokasvainten hoitoon.

Pahanlaatuiset aivokasvaimet ovat tappavimpia syöpätyyppejä, ja niitä on vaikeimmin hoitaa. Glioblastooma on yleisin pahanlaatuinen aivokasvain; Se on erittäin aggressiivinen ja useimmat potilaat elävät vain noin 15 kuukautta diagnoosin jälkeen. Huonosta ennusteesta huolimatta Lawler sanoi, että glioblastooman hoidossa ja eloonjäämisasteiden parantamisessa on tapahtunut turhauttavan vähän edistystä viimeisen 20 vuoden aikana.

Uskomme, että tämä on merkittävä havainto, joka voi viime kädessä tarjota uusia lähestymistapoja ihmisten hoitoon, joilla on vakavimpia aivokasvaindiagnooseja."

Sean Lawler, tutkimuksen kirjoittaja ja patologian ja laboratoriolääketieteen apulaisprofessori Brownin yliopistosta

Lawler sanoi, että yksi aivokasvainten hoidon haasteista on saada terapeuttisia aineita veri-aivoesteen kautta, verisuonten ja kudosten verkoston kautta, joka koostuu lähekkäin olevista soluista, jotka suojaavat aivoja haitallisilta aineilta. Mitä tulee syöpälääkkeisiin, veri-aivoeste tekee tehtävänsä lähes liiankin hyvin: syöpää taistelevat lääkkeet eivät pysty läpäisemään estettä riittävässä määrin, jotta niillä olisi terapeuttinen vaikutus kasvaimiin. Jopa lääkkeet, jotka ovat osoittautuneet tehokkaiksi muita syöpiä vastaan, eivät ole osoittaneet suurta vaikutusta aivokasvaimiin -; luultavasti siksi, että veri-aivoeste on tiellä.

"Kysymys oli: 'Kuinka saamme enemmän lääkettä aivokasvaimeen, jotta voimme parantaa hoitotuloksia?" sanoi Lawler, joka johtaa Translational Central Nervous System Cancers -tutkimusryhmää Warren Alpert Medical Schoolin Legorreta Cancer Centerissä. Brownin tutkijat tekivät tutkimuksessa yhteistyötä Massachusetts Institute of Technologyn ryhmän kanssa, jota johti tutkimuksen kirjoittaja ja kemian professori Bradley Pentelute.

Tutkijat keskittyivät peptidityyppiin tai kemiallisilla sidoksilla linkitettyyn aminohappoketjuun, jolla on luontainen kyky ylittää kalvot ja tunkeutua kudoksiin. He modifioivat peptidiä luomalla puristimen sekvenssin aminohappojen väliin, mikä auttoi vahvistamaan ja stabiloimaan peptidiä, ja sisällyttivät fluorimolekyylejä. Yhteistyöryhmä oli aiemmin osoittanut, että tämä malli voisi parantaa peptidin tunkeutumista veri-aivoesteen läpi.

Huumeiden löytämisen e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

"Meillä oli tämä parannettu peptidi, joka ei vain kyennyt tunkeutumaan veri-aivoesteeseen paremmin, vaan pystyi myös pysymään kehossa pidempään", Lawler sanoi. "Ja sitten pystyimme yhdistämään sen syöpälääkkeen kanssa ja testaamaan sitä glioblastooman hiirimalleissa. Se oli suuri askel eteenpäin."

Tutkijat näkivät mahdollisuuden, sanoi Jorge L. Jimenez Macias, tutkimuksen kirjoittaja ja tohtoritutkija Lawlerin laboratoriossa.

"Tämä uusi teknologia antoi meille mahdollisuuden testata lääkkeitä aivokasvaimia vastaan, joita ei ollut aiemmin käytetty glioblastoomaa vastaan, koska ne eivät voineet ylittää veri-aivoestettä", sanoi Jimenez Macias.

Tutkijat kokosivat prekliinisen tutkimuksen -; pohjimmiltaan kliininen tutkimus hiirillä ihmisten sijaan. He käyttivät peptidiä sisältävän lääkkeen kontrollia ja testasivat sitä parannetun makrosyklisen esteen läpäisevän peptidin (nimellä M13) sisältävää lääkettä vastaan ​​hiirillä, joilla oli aivokasvain. Myöhemmillä kokeilla määritettiin syöpäsolujen tappamiseen tarvittava lääkeainepitoisuus ja ymmärrettiin, kuinka lääkettä annetaan turvallisessa määrässä tavalla, joka ei aiheuta haittaa hiiripotilaille. Kun nämä muuttujat testattiin, tutkijat suorittivat hoitotutkimuksen.

Tutkimustulokset osoittivat, että tehostuneen makrosyklisen soluun tunkeutuvan peptidin M13 aiheuttama solukuolema havaittiin pääasiassa kasvainsoluissa eikä terveillä aivojen alueilla. Tämä on ensimmäinen kerta, kun tutkijat ovat osoittaneet, kuinka tätä modifioitua peptidin jakelujärjestelmää voidaan käyttää sairauksiin liittyvien syöpälääkkeiden kuljettamiseen aivoihin, Jimenez Macias sanoi.

"Olemme ensimmäistä kertaa osoittaneet, että syöpälääkkeen yhdistäminen makrosykliseen soluun tunkeutuvaan peptidiin johtaa hiirille tehokkaaseen annokseen, joka on useita kertoja suurempi kuin pelkkä lääke, mikä voi merkittävästi pidentää eloonjäämistä", sanoi Jimenez Macias.

Tutkimuksen mukaan parannetulla peptidillä käsiteltyjen hiirten eloonjäämisaste nousi 50 %.

Lawler ilmaisi optimisminsa tulevia tutkimuksia kohtaan.

"Tämä on vasta ensimmäinen yritys", Lawler sanoi. "Uskomme, että lääkkeeseen ja jakelujärjestelmään tehdyillä lisäsäädöillä meidän pitäisi pystyä parantamaan hoitoa ja eloonjäämisprosenttia melko merkittävästi."

Brownin yliopiston ja Massachusetts Institute of Technologyn lisäksi tutkimusyhteistyökumppaneina olivat tutkijat Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratoriesista Brigham and Women's Hospitalin neurokirurgian osastolta ja Harvard Medical Schoolista; Université Libre de Bruxelles Brysselissä, Belgiassa; ja National Cheng Kung -yliopisto Taiwanissa.

Työtä ovat tukeneet National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (nro 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) ja National Institutes of Health (R01-CA080024, P4707024, P470702). P30-ES002109).

Lähde:

Brownin yliopisto

Viite:

Jimenez-Macias, JL, et ai. (2022) Pt(IV)-konjugoitu makrosyklinen peptidi, joka tunkeutuu aivoihin, osoittaa prekliinistä aktiivisuutta glioblastoomassa. Tekijälinkit avaavat peittopaneelin. Controlled Release Journal. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.