Approche neuve pour délivrer des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique pour traiter les tumeurs cérébrales

Approche neuve pour délivrer des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique pour traiter les tumeurs cérébrales

Les chercheurs ont démontré chez la souris une nouvelle approche pour administrer des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique afin de traiter les tumeurs qui provoquent un cancer du cerveau agressif et mortel.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs montrent comment un peptide modifié chez la souris aide un médicament anticancéreux à traverser la barrière hémato-encéphalique, connue pour être extrêmement difficile à pénétrer et qui entrave ainsi considérablement le traitement des tumeurs cérébrales. L'étude a été publiée en ligne avant le numéro de décembre du Journal of Controlled Release.

"Non seulement nous avons pu administrer un médicament au cerveau, mais nous avons également pu l'administrer à une concentration qui devrait pouvoir tuer les cellules tumorales", a déclaré Sean Lawler, auteur de l'étude et professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à l'Université Brown, où le laboratoire recherche des approches thérapeutiques pour traiter les tumeurs cérébrales.

Les tumeurs malignes du cerveau comptent parmi les types de cancer les plus mortels et les plus difficiles à traiter. Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus courante ; C'est une maladie très agressive et la plupart des patients ne vivent qu'environ 15 mois après le diagnostic. Malgré le mauvais pronostic, Lawler a déclaré qu'il y avait eu peu de progrès dans le traitement du glioblastome et dans l'amélioration des taux de survie au cours des 20 dernières années.

Nous pensons qu’il s’agit d’une découverte importante qui pourrait à terme fournir de nouvelles approches pour traiter les personnes présentant certains des diagnostics de tumeurs cérébrales les plus graves.

Sean Lawler, auteur de l'étude et professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à l'Université Brown

L'un des défis du traitement des tumeurs cérébrales, a déclaré Lawler, consiste à faire passer les substances thérapeutiques à travers la barrière hémato-encéphalique, un réseau de vaisseaux sanguins et de tissus constitués de cellules étroitement espacées qui protègent le cerveau des substances nocives. En ce qui concerne les médicaments contre le cancer, la barrière hémato-encéphalique fait presque trop bien son travail : les médicaments anticancéreux ne peuvent pas pénétrer la barrière en quantité suffisante pour avoir un effet thérapeutique sur les tumeurs. Même les médicaments qui se sont révélés efficaces contre d'autres cancers n'ont pas montré beaucoup d'effet sur les tumeurs cérébrales - ; probablement parce que la barrière hémato-encéphalique fait obstacle.

"La question était : "Comment pouvons-nous introduire davantage de médicament dans la tumeur cérébrale afin d'améliorer les résultats du traitement ?", a déclaré Lawler, qui codirige le groupe de recherche translationnelle sur les cancers du système nerveux central au Legorreta Cancer Center de la Warren Alpert Medical School. Les chercheurs de Brown ont collaboré à l'étude avec une équipe du Massachusetts Institute of Technology dirigée par l'auteur de l'étude et professeur de chimie Bradley Pentelute.

Les chercheurs se sont concentrés sur un type de peptide, ou une chaîne d’acides aminés liés par des liaisons chimiques, qui possède une capacité intrinsèque à traverser les membranes et à pénétrer dans les tissus. Ils ont modifié le peptide en créant une pince entre les acides aminés de la séquence, ce qui a contribué à renforcer et à stabiliser le peptide, et à incorporer des molécules de fluor. L'équipe de recherche collaborative avait précédemment montré que cette conception pouvait améliorer la pénétration du peptide à travers la barrière hémato-encéphalique.

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"Nous disposions de ce peptide amélioré qui était non seulement capable de mieux pénétrer la barrière hémato-encéphalique, mais également capable de rester plus longtemps dans le corps", a déclaré Lawler. "Et puis nous avons pu le combiner avec un médicament anticancéreux et le tester sur des modèles murins de glioblastome. C'était notre grand pas en avant."

Les chercheurs ont vu une opportunité, a déclaré Jorge L. Jimenez Macias, auteur de l'étude et chercheur postdoctoral au laboratoire de Lawler.

"Cette nouvelle technologie nous a permis de tester des médicaments contre les tumeurs cérébrales qui n'avaient pas été utilisés auparavant contre le glioblastome car ils ne pouvaient pas traverser la barrière hémato-encéphalique", a déclaré Jimenez Macias.

Les chercheurs ont mis en place une étude préclinique - ; essentiellement un essai clinique sur des souris plutôt que sur des humains. Ils ont utilisé un contrôle du médicament contenant le peptide et l'ont testé par rapport au médicament contenant le peptide pénétrant la barrière macrocyclique amélioré (désigné M13) chez des souris atteintes de tumeurs cérébrales. Des expériences ultérieures ont été menées pour déterminer la concentration de médicament requise pour tuer les cellules tumorales et pour comprendre comment administrer le médicament en quantité sûre, de manière à ne pas nuire aux patients souris. Lorsque ces variables ont été testées, les chercheurs ont mené une étude de traitement.

Les résultats de l’étude ont montré que la mort cellulaire provoquée par le peptide macrocyclique pénétrant dans les cellules M13 était principalement observée dans les cellules tumorales et non dans les régions saines du cerveau. C'est la première fois que des chercheurs démontrent comment ce système modifié d'administration de peptides peut être utilisé pour administrer au cerveau des médicaments anticancéreux liés à des maladies, a déclaré Jimenez Macias.

"Nous avons montré pour la première fois que la liaison d'un médicament anticancéreux à un peptide macrocyclique pénétrant dans les cellules entraîne chez la souris une dose efficace plusieurs fois supérieure à celle du médicament seul, ce qui peut prolonger considérablement la survie", a déclaré Jimenez Macias.

Selon l'étude, le taux de survie des souris traitées avec le peptide amélioré a augmenté de 50 %.

Lawler a exprimé son optimisme pour les études futures.

"Ce n'est que la première tentative", a déclaré Lawler. "Nous pensons qu'avec quelques ajustements supplémentaires au médicament et au système d'administration, nous devrions être en mesure d'améliorer le traitement et le taux de survie de manière assez significative."

En plus de l'Université Brown et du Massachusetts Institute of Technology, les collaborateurs de l'étude comprenaient des chercheurs des laboratoires de neuro-oncologie Harvey Cushing du département de neurochirurgie du Brigham and Women's Hospital et de la Harvard Medical School ; l'Université Libre de Bruxelles à Bruxelles, Belgique ; et l'Université nationale Cheng Kung de Taiwan.

Le travail a été soutenu par le National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), la National Science Foundation (n° 1122374), l’Institut national des sciences de la santé environnementale (P30-ES00210) et les National Institutes of Health (R01-CA080024, P42-ES027707 et P30-ES002109).

Source:

Université Brown

Référence:

Jimenez-Macias, JL et al. (2022) Un peptide macrocyclique conjugué au Pt(IV) qui pénètre dans le cerveau montre une activité préclinique dans le glioblastome. Les liens d’auteur ouvrent le panneau de superposition. Journal des versions contrôlées. est ce que je.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

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