Novi pristup prijenosu lijekova preko krvno-moždane barijere za liječenje tumora mozga

Novi pristup prijenosu lijekova preko krvno-moždane barijere za liječenje tumora mozga

Istraživači su na miševima pokazali novi pristup prijenosu lijekova preko krvno-moždane barijere za liječenje tumora koji uzrokuju agresivan, smrtonosni rak mozga.

U novoj studiji, istraživači pokazuju kako modificirani peptid kod miševa pomaže lijeku protiv raka da prijeđe krvno-moždanu barijeru, za koju je poznato da ju je izuzetno teško probiti i stoga masovno ometa liječenje tumora mozga. Studija je objavljena na internetu uoči prosinačkog broja časopisa Journal of Controlled Release.

"Ne samo da smo uspjeli isporučiti lijek u mozak, već smo ga također mogli isporučiti u koncentraciji koja bi trebala biti u stanju ubiti tumorske stanice", rekao je Sean Lawler, autor studije i izvanredni profesor patologije i laboratorijske medicine na Sveučilištu Brown, gdje laboratorij istražuje terapijske pristupe liječenju tumora mozga.

Maligni tumori mozga su među najsmrtonosnijim vrstama raka i najteže ih je liječiti. Glioblastom je najčešći maligni tumor mozga; Vrlo je agresivan i većina pacijenata živi samo oko 15 mjeseci nakon dijagnoze. Unatoč lošoj prognozi, Lawler je rekao da je u posljednjih 20 godina postignut frustrirajuće mali napredak u liječenju glioblastoma i poboljšanju stope preživljavanja.

Vjerujemo da je ovo značajno otkriće koje bi u konačnici moglo pružiti nove pristupe liječenju ljudi s nekim od najozbiljnijih dijagnoza tumora mozga.”

Sean Lawler, autor studije i izvanredni profesor patologije i laboratorijske medicine na Sveučilištu Brown

Jedan od izazova u liječenju tumora mozga, rekao je Lawler, je dobivanje terapeutskih tvari kroz krvno-moždanu barijeru, mrežu krvnih žila i tkiva sastavljenu od blisko raspoređenih stanica koje štite mozak od štetnih tvari. Kad je riječ o lijekovima protiv raka, krvno-moždana barijera obavlja svoj posao gotovo previše dobro: lijekovi za borbu protiv raka ne mogu prodrijeti kroz barijeru u dovoljnim količinama da imaju terapeutski učinak na tumore. Čak ni lijekovi koji su se pokazali učinkovitima protiv drugih vrsta raka nisu pokazali veliki učinak na tumore mozga -; vjerojatno zato što se krvno-moždana barijera nalazi na putu.

"Pitanje je bilo, 'Kako možemo unijeti više lijeka u tumor na mozgu da bismo mogli poboljšati ishode liječenja?'", rekao je Lawler, koji je jedan od voditelja Grupe za istraživanje translacijskih karcinoma središnjeg živčanog sustava u Centru za rak Legorreta Medicinskog fakulteta Warren Alpert. Istraživači Browna surađivali su na studiji s timom s Instituta za tehnologiju u Massachusettsu koji je vodio autor studije i profesor kemije Bradley Pentelute.

Istraživači su se usredotočili na vrstu peptida, ili lanac aminokiselina povezanih kemijskim vezama, koji ima intrinzičnu sposobnost prolaska kroz membrane i prodiranja u tkiva. Modificirali su peptid stvaranjem stezaljke između aminokiselina u nizu, što je pomoglo u jačanju i stabilizaciji peptida, te su ugradili molekule fluora. Suradnički istraživački tim prethodno je pokazao da ovaj dizajn može poboljšati prodor peptida kroz krvno-moždanu barijeru.

E-knjiga o otkrivanju droga

Kompilacija najboljih intervjua, članaka i vijesti iz prošle godine. Preuzmite besplatnu kopiju

"Imali smo ovaj poboljšani peptid koji ne samo da je mogao bolje prodrijeti kroz krvno-moždanu barijeru, već je također mogao dulje ostati u tijelu", rekao je Lawler. "A onda smo ga uspjeli kombinirati s lijekom protiv raka i testirati ga na mišjim modelima glioblastoma. To je bio naš veliki korak naprijed."

Istraživači su vidjeli priliku, rekao je Jorge L. Jimenez Macias, autor studije i postdoktorand u Lawlerovom laboratoriju.

"Ova nova tehnologija omogućila nam je da testiramo lijekove protiv tumora mozga koji se prije nisu koristili protiv glioblastoma jer nisu mogli prijeći krvno-moždanu barijeru", rekao je Jimenez Macias.

Istraživači su sastavili pretkliničku studiju -; u biti kliničko ispitivanje na miševima umjesto na ljudima. Koristili su kontrolu lijeka koji je sadržavao peptid i testirali ga protiv lijeka koji je sadržavao poboljšani makrociklički peptid koji prodire kroz barijeru (označen kao M13) kod miševa s tumorima mozga. Naknadni pokusi provedeni su kako bi se odredila koncentracija lijeka potrebna da se ubiju tumorske stanice i kako bi se razumjelo kako primijeniti lijek u sigurnoj količini na način koji ne bi oštetio pacijente s miševima. Kada su te varijable testirane, istraživači su proveli studiju liječenja.

Rezultati studije su pokazali da je smrt stanica uzrokovana pojačanim makrocikličkim peptidom M13 koji prodire u stanice uglavnom uočena u tumorskim stanicama, a ne u zdravim regijama mozga. Ovo je prvi put da su istraživači pokazali kako se ovaj modificirani sustav isporuke peptida može koristiti za isporuku lijekova protiv raka povezanih s bolestima u mozak, rekao je Jimenez Macias.

"Po prvi put smo pokazali da povezivanje lijeka protiv raka s makrocikličkim peptidom koji prodire u stanice rezultira učinkovitom dozom kod miševa koja je nekoliko puta veća od doze samog lijeka, što može značajno produljiti preživljavanje", rekao je Jimenez Macias.

Prema studiji, stopa preživljavanja miševa tretiranih poboljšanim peptidom povećala se za 50%.

Lawler je izrazio optimizam za buduće studije.

"Ovo je tek prvi pokušaj", rekao je Lawler. "Mislimo da bismo s nekim daljnjim prilagodbama i prilagodbama lijeka i sustava isporuke mogli značajno poboljšati liječenje i stopu preživljavanja."

Uz Sveučilište Brown i Tehnološki institut Massachusetts, suradnici u studiji uključivali su istraživače iz Harvey Cushing neuro-onkoloških laboratorija u Odjelu za neurokirurgiju u Brigham and Women's Hospital i Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles u Bruxellesu, Belgija; i Državno sveučilište Cheng Kung u Tajvanu.

Rad su podržali Nacionalni institut za rak (R01-CA237063, R50-CA243706-02), Nacionalna zaklada za znanost (br. 1122374), Nacionalni institut za zdravstvene znanosti o okolišu (P30-ES00210) i Nacionalni instituti za zdravlje (R01-CA080024, P42-ES027707 i P30-ES002109).

Izvor:

Sveučilište Brown

Referenca:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Pt(IV)-konjugirani makrociklički peptid koji prodire u mozak pokazuje pretkliničku aktivnost u glioblastomu. Veze autora otvaraju ploču preklapanja. Dnevnik kontroliranog otpuštanja. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.