Naujas požiūris į vaistų tiekimą per kraujo ir smegenų barjerą smegenų augliams gydyti

Naujas požiūris į vaistų tiekimą per kraujo ir smegenų barjerą smegenų augliams gydyti

Tyrėjai su pelėmis įrodė naują požiūrį į vaistų tiekimą per hematoencefalinį barjerą, skirtą gydyti navikus, sukeliančius agresyvų, mirtiną smegenų vėžį.

Naujame tyrime mokslininkai parodo, kaip modifikuotas peptidas pelėse padeda vaistui nuo vėžio pereiti kraujo ir smegenų barjerą, kuris, kaip žinoma, itin sunkiai prasiskverbia ir todėl labai trukdo gydyti smegenų auglius. Tyrimas buvo paskelbtas internete prieš gruodžio mėnesio „Journal of Controlled Release“ numerį.

"Mes ne tik galėjome tiekti vaistą į smegenis, bet ir tiekti jo koncentracija, kuri turėtų sugebėti nužudyti naviko ląsteles", - sakė Seanas Lawleris, tyrimo autorius ir patologijos ir laboratorinės medicinos docentas iš Browno universiteto, kur laboratorija tiria terapinius smegenų auglių gydymo metodus.

Piktybiniai smegenų augliai yra vieni iš mirtiniausių vėžio rūšių ir yra sunkiausiai gydomi. Glioblastoma yra labiausiai paplitęs piktybinis smegenų auglys; Tai labai agresyvi ir dauguma pacientų gyvena tik apie 15 mėnesių po diagnozės nustatymo. Nepaisant prastos prognozės, Lawleris teigė, kad per pastaruosius 20 metų glioblastomos gydymo ir išgyvenamumo gerinimo pažanga buvo varginanti.

Manome, kad tai yra reikšmingas atradimas, kuris galiausiai gali suteikti naujų metodų, kaip gydyti žmones, kuriems nustatyta rimčiausių smegenų auglių diagnozių.

Seanas Lawleris, tyrimo autorius ir Browno universiteto patologijos ir laboratorinės medicinos docentas

Lawleris teigė, kad vienas iš iššūkių gydant smegenų auglius yra gauti gydomųjų medžiagų per kraujo ir smegenų barjerą – kraujagyslių ir audinių tinklą, sudarytą iš glaudžiai išdėstytų ląstelių, apsaugančių smegenis nuo kenksmingų medžiagų. Kalbant apie vaistus nuo vėžio, kraujo ir smegenų barjeras beveik per gerai atlieka savo darbą: su vėžiu kovojantys vaistai negali prasiskverbti pro barjerą pakankamu kiekiu, kad turėtų gydomąjį poveikį navikams. Net vaistai, kurie pasirodė esą veiksmingi nuo kitų vėžio formų, neparodė didelio poveikio smegenų augliams -; tikriausiai dėl to, kad trukdo kraujo ir smegenų barjeras.

„Klausimas buvo toks: „Kaip į smegenų auglį pateksime daugiau vaisto, kad galėtume pagerinti gydymo rezultatus?“ – sakė L. Lawleris, vadovaujantis Transliacinei centrinės nervų sistemos vėžio tyrimų grupei Warreno Alperto medicinos mokyklos Legorreta vėžio centre. Browno mokslininkai tyrime bendradarbiavo su Masačusetso technologijos instituto komanda, kuriai vadovavo tyrimo autorius ir chemijos profesorius Bradley Pentelute.

Tyrėjai sutelkė dėmesį į peptidų tipą arba aminorūgščių grandinę, susietą cheminiais ryšiais, kuri turi vidinį gebėjimą kirsti membranas ir prasiskverbti į audinius. Jie modifikavo peptidą, sukurdami spaustuką tarp aminorūgščių sekoje, kuri padėjo sustiprinti ir stabilizuoti peptidą, ir įtraukė fluoro molekules. Bendradarbiaujanti tyrimų grupė anksčiau parodė, kad šis dizainas gali pagerinti peptido įsiskverbimą per kraujo ir smegenų barjerą.

Narkotikų atradimo elektroninė knyga

Populiariausių praėjusių metų interviu, straipsnių ir naujienų rinkinys. Atsisiųsti nemokamą kopiją

„Turėjome šį patobulintą peptidą, kuris ne tik galėjo geriau prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą, bet ir ilgiau išlikti organizme“, – sakė Lawleris. "Ir tada mes galėjome jį sujungti su vaistu nuo vėžio ir išbandyti jį su pelių glioblastomos modeliais. Tai buvo mūsų didelis žingsnis į priekį."

Tyrėjai pamatė galimybę, sakė tyrimo autorius ir Lawlerio laboratorijos doktorantas Jorge L. Jimenez Macias.

"Ši nauja technologija leido mums išbandyti vaistus nuo smegenų auglių, kurie anksčiau nebuvo naudojami nuo glioblastomos, nes jie negalėjo pereiti kraujo ir smegenų barjero", - sakė Jimenezas Maciasas.

Tyrėjai sudarė ikiklinikinį tyrimą -; iš esmės klinikinis tyrimas su pelėmis, o ne su žmonėmis. Jie naudojo peptido turinčio vaisto kontrolę ir išbandė jį su vaistu, turinčiu patobulinto makrociklinio barjerą prasiskverbiančio peptido (pažymėto M13), pelėms, turinčioms smegenų auglių. Vėlesni eksperimentai buvo atlikti siekiant nustatyti vaisto koncentraciją, reikalingą navikinėms ląstelėms naikinti, ir suprasti, kaip vartoti vaistą saugiu kiekiu taip, kad nebūtų pakenkta pelių pacientams. Kai šie kintamieji buvo išbandyti, mokslininkai atliko gydymo tyrimą.

Tyrimo rezultatai parodė, kad ląstelių mirtis, kurią sukėlė sustiprintas makrociklinis ląsteles prasiskverbiantis peptidas M13, daugiausia buvo stebimas navikinėse ląstelėse, o ne sveikuose smegenų regionuose. Tai pirmas kartas, kai mokslininkai įrodė, kaip ši modifikuota peptidų tiekimo sistema gali būti naudojama su ligomis susijusiems vėžiniams vaistams tiekti į smegenis, sakė Jimenezas Maciasas.

„Pirmą kartą parodėme, kad susiejant priešvėžinį vaistą su makrocikliniu ląsteles prasiskverbiu peptidu, pelėms gaunama efektyvi dozė, kelis kartus didesnė nei vien šio vaisto dozė, o tai gali žymiai pailginti išgyvenamumą“, – sakė Jimenezas Maciasas.

Remiantis tyrimu, pelių, gydytų patobulintu peptidu, išgyvenamumas padidėjo 50%.

Lawleris išreiškė optimizmą būsimoms studijoms.

"Tai tik pirmas bandymas", - sakė Lawleris. „Manome, kad atlikę kai kuriuos tolesnius vaisto ir tiekimo sistemos patobulinimus, turėtume gerokai pagerinti gydymą ir išgyvenamumą.

Be Browno universiteto ir Masačusetso technologijos instituto, tyrimo bendradarbiai buvo tyrėjai iš Harvey Cushing neuro-onkologijos laboratorijų Neurochirurgijos skyriuje Brigham ir moterų ligoninėje ir Harvardo medicinos mokykloje; Université Libre de Bruxelles Briuselyje, Belgijoje; ir Nacionalinis Cheng Kung universitetas Taivane.

Darbą parėmė Nacionalinis vėžio institutas (R01-CA237063, R50-CA243706-02), Nacionalinis mokslo fondas (Nr. 1122374), Nacionalinis aplinkos sveikatos mokslų institutas (P30-ES00210) ir Nacionalinis sveikatos institutas (R01-CA080024 ir P4707024). P30-ES002109).

Šaltinis:

Browno universitetas

Nuoroda:

Jimenez-Macias, JL ir kt. (2022) Pt(IV) konjuguotas makrociklinis peptidas, prasiskverbiantis į smegenis, turi ikiklinikinį aktyvumą sergant glioblastoma. Autoriaus nuorodos atidaro perdangos skydelį. Kontroliuojamo išleidimo žurnalas. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.