Ny tilnærming til å levere medikamenter over blod-hjerne-barrieren for å behandle hjernesvulster

Ny tilnærming til å levere medikamenter over blod-hjerne-barrieren for å behandle hjernesvulster

Forskere har på mus vist en ny tilnærming til å levere medisiner over blod-hjerne-barrieren for å behandle svulster som forårsaker aggressiv, dødelig hjernekreft.

I en ny studie viser forskere hvordan et modifisert peptid i mus hjelper et kreftmedisin med å krysse blod-hjerne-barrieren, som er kjent for å være ekstremt vanskelig å trenge inn og dermed massivt hindrer behandlingen av hjernesvulster. Studien ble publisert online i forkant av desemberutgaven av Journal of Controlled Release.

"Ikke bare var vi i stand til å levere et medikament til hjernen, men vi var også i stand til å levere det i en konsentrasjon som burde være i stand til å drepe tumorceller," sa Sean Lawler, studieforfatter og førsteamanuensis i patologi og laboratoriemedisin ved Brown University, hvor laboratoriet forsker på terapeutiske tilnærminger til behandling av hjernesvulster.

Ondartede hjernesvulster er blant de dødeligste krefttypene og er de vanskeligste å behandle. Glioblastom er den vanligste ondartede hjernesvulsten; Det er svært aggressivt og de fleste pasienter lever bare rundt 15 måneder etter diagnosen. Til tross for den dårlige prognosen, sa Lawler at det har vært frustrerende liten fremgang i behandling av glioblastom og forbedring av overlevelsesraten de siste 20 årene.

Vi tror dette er et betydelig funn som til slutt kan gi nye tilnærminger til å behandle mennesker med noen av de mest alvorlige hjernesvulstdiagnosene.»

Sean Lawler, studieforfatter og førsteamanuensis i patologi og laboratoriemedisin ved Brown University

En av utfordringene med å behandle hjernesvulster, sa Lawler, er å få terapeutiske stoffer gjennom blod-hjerne-barrieren, et nettverk av blodårer og vev som består av tett avstand fra celler som beskytter hjernen mot skadelige stoffer. Når det gjelder kreftmedisiner, gjør blod-hjerne-barrieren jobben sin nesten for godt: de kreftbekjempende medikamentene kan ikke trenge gjennom barrieren i tilstrekkelige mengder til å ha en terapeutisk effekt på svulster. Selv medikamenter som har vist seg effektive mot andre kreftformer har ikke vist stor effekt på hjernesvulster -; sannsynligvis fordi blod-hjerne-barrieren kommer i veien.

"Spørsmålet var, 'Hvordan får vi mer av stoffet inn i hjernesvulsten, slik at vi kan forbedre behandlingsresultatene?'" sa Lawler, som er medleder for Translational Central Nervous System Cancers Research Group ved Warren Alpert Medical Schools Legorreta Cancer Center. Brown-forskerne samarbeidet om studien med et team ved Massachusetts Institute of Technology ledet av studieforfatter og professor i kjemi Bradley Pentelute.

Forskerne fokuserte på en type peptid, eller en kjede av aminosyrer forbundet med kjemiske bindinger, som har en iboende evne til å krysse membraner og trenge gjennom vev. De modifiserte peptidet ved å lage en klemme mellom aminosyrene i sekvensen, som bidro til å styrke og stabilisere peptidet, og inkorporerte fluormolekyler. Det samarbeidende forskerteamet hadde tidligere vist at dette designet kunne forbedre peptidets penetrasjon over blod-hjerne-barrieren.

Drug Discovery E-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

"Vi hadde dette forbedrede peptidet som ikke bare var i stand til å penetrere blod-hjerne-barrieren bedre, men som også var i stand til å forbli i kroppen lenger," sa Lawler. "Og så var vi i stand til å kombinere det med et kreftmedisin og teste det i musemodeller av glioblastom. Det var vårt store skritt fremover."

Forskerne så en mulighet, sa Jorge L. Jimenez Macias, studieforfatter og postdoktor i Lawlers laboratorium.

"Denne nye teknologien tillot oss å teste medisiner mot hjernesvulster som ikke tidligere har blitt brukt mot glioblastom fordi de ikke kunne krysse blod-hjerne-barrieren," sa Jimenez Macias.

Forskerne har satt sammen en preklinisk studie -; i hovedsak en klinisk prøve på mus i stedet for mennesker. De brukte en kontroll av stoffet som inneholdt peptidet og testet det mot stoffet som inneholdt det forbedrede makrosykliske barriere-penetrerende peptidet (betegnet M13) hos mus med hjernesvulster. Påfølgende eksperimenter ble utført for å bestemme konsentrasjonen av medikament som kreves for å drepe svulstcellene og for å forstå hvordan man administrerer medikamentet i en sikker mengde på en måte som ikke ville skade musepasientene. Da disse variablene ble testet, gjennomførte forskerne en behandlingsstudie.

Studieresultatene viste at celledød forårsaket av det forbedrede makrosykliske cellepenetrerende peptidet M13 hovedsakelig ble observert i tumorceller og ikke i friske områder av hjernen. Dette er første gang forskere har demonstrert hvordan dette modifiserte peptidleveringssystemet kan brukes til å levere kreftmedisiner relatert til sykdommer til hjernen, sa Jimenez Macias.

"Vi har vist for første gang at kobling av et kreftmedisin til et makrosyklisk cellepenetrerende peptid resulterer i en effektiv dosering hos mus som er flere ganger høyere enn den for stoffet alene, noe som kan forlenge overlevelsen betydelig," sa Jimenez Macias.

Ifølge studien økte overlevelsesraten for mus behandlet med det forbedrede peptidet med 50 %.

Lawler uttrykte optimisme for fremtidige studier.

"Dette er bare det første forsøket," sa Lawler. "Vi tror at med noen ytterligere justeringer og justeringer av stoffet og leveringssystemet, bør vi være i stand til å forbedre behandlingen og overlevelsesraten ganske betydelig."

I tillegg til Brown University og Massachusetts Institute of Technology, inkluderte studiesamarbeidspartnere etterforskere fra Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratories i avdelingen for nevrokirurgi ved Brigham and Women's Hospital og Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles i Brussel, Belgia; og National Cheng Kung University i Taiwan.

Arbeidet ble støttet av National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (nr. 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210), og National Institutes of Health (R01-CA0802024 og P7027, P30-ES002109).

Kilde:

Brown University

Referanse:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Et Pt(IV)-konjugert makrosyklisk peptid som trenger inn i hjernen viser preklinisk aktivitet ved glioblastom. Forfatterkoblinger åpner overleggspanelet. Journal for kontrollert utgivelse. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.