Nova abordagem para entregar medicamentos através da barreira hematoencefálica para tratar tumores cerebrais

Nova abordagem para entregar medicamentos através da barreira hematoencefálica para tratar tumores cerebrais

Os pesquisadores demonstraram em camundongos uma nova abordagem para administrar medicamentos através da barreira hematoencefálica para tratar tumores que causam câncer cerebral agressivo e fatal.

Num novo estudo, os investigadores mostram como um péptido modificado em ratos ajuda um medicamento contra o cancro a atravessar a barreira hematoencefálica, que é conhecida por ser extremamente difícil de penetrar e, portanto, dificulta enormemente o tratamento de tumores cerebrais. O estudo foi publicado online antes da edição de dezembro do Journal of Controlled Release.

“Não só conseguimos entregar um medicamento ao cérebro, mas também o conseguimos numa concentração que deveria ser capaz de matar células tumorais”, disse Sean Lawler, autor do estudo e professor associado de patologia e medicina laboratorial na Universidade Brown, onde o laboratório pesquisa abordagens terapêuticas para o tratamento de tumores cerebrais.

Os tumores cerebrais malignos estão entre os tipos de câncer mais mortais e os mais difíceis de tratar. O glioblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum; É muito agressivo e a maioria dos pacientes vive apenas cerca de 15 meses após o diagnóstico. Apesar do mau prognóstico, Lawler disse que houve frustrantemente pouco progresso no tratamento do glioblastoma e na melhoria das taxas de sobrevivência nos últimos 20 anos.

Acreditamos que esta é uma descoberta significativa que poderá, em última análise, fornecer novas abordagens para o tratamento de pessoas com alguns dos diagnósticos de tumores cerebrais mais graves”.

Sean Lawler, autor do estudo e professor associado de patologia e medicina laboratorial na Brown University

Um dos desafios no tratamento de tumores cerebrais, disse Lawler, é fazer com que substâncias terapêuticas atravessem a barreira hematoencefálica, uma rede de vasos sanguíneos e tecidos composta por células estreitamente espaçadas que protegem o cérebro de substâncias nocivas. Quando se trata de medicamentos contra o cancro, a barreira hematoencefálica faz o seu trabalho quase demasiado bem: os medicamentos que combatem o cancro não conseguem penetrar a barreira em quantidades suficientes para ter um efeito terapêutico nos tumores. Mesmo os medicamentos que se mostraram eficazes contra outros tipos de câncer não mostraram muito efeito nos tumores cerebrais -; provavelmente porque a barreira hematoencefálica atrapalha.

"A questão era: 'Como podemos colocar mais droga no tumor cerebral para que possamos melhorar os resultados do tratamento?'", disse Lawler, que co-lidera o Grupo de Pesquisa em Câncer do Sistema Nervoso Central Translacional no Legorreta Cancer Center da Warren Alpert Medical School. Os pesquisadores de Brown colaboraram no estudo com uma equipe do Instituto de Tecnologia de Massachusetts liderada pelo autor do estudo e professor de química Bradley Pentelute.

Os pesquisadores se concentraram em um tipo de peptídeo, ou cadeia de aminoácidos ligados por ligações químicas, que tem capacidade intrínseca de atravessar membranas e penetrar nos tecidos. Eles modificaram o peptídeo criando um grampo entre os aminoácidos da sequência, o que ajudou a fortalecer e estabilizar o peptídeo, e incorporaram moléculas de flúor. A equipe de pesquisa colaborativa já havia demonstrado que esse projeto poderia melhorar a penetração do peptídeo através da barreira hematoencefálica.

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“Tínhamos esse peptídeo aprimorado que não só foi capaz de penetrar melhor na barreira hematoencefálica, mas também de permanecer no corpo por mais tempo”, disse Lawler. "E então fomos capazes de combiná-lo com um medicamento contra o câncer e testá-lo em modelos de glioblastoma em camundongos. Esse foi o nosso grande passo em frente."

Os pesquisadores viram uma oportunidade, disse Jorge L. Jimenez Macias, autor do estudo e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Lawler.

“Esta nova tecnologia permitiu-nos testar medicamentos contra tumores cerebrais que não tinham sido utilizados anteriormente contra o glioblastoma porque não conseguiam atravessar a barreira hematoencefálica”, disse Jimenez Macias.

Os pesquisadores elaboraram um estudo pré-clínico -; essencialmente um ensaio clínico em ratos em vez de humanos. Eles usaram um controle da droga contendo o peptídeo e testaram-no contra a droga contendo o peptídeo de penetração da barreira macrocíclica melhorado (designado M13) em camundongos com tumores cerebrais. Experimentos subsequentes foram conduzidos para determinar a concentração do medicamento necessária para matar as células tumorais e para entender como administrar o medicamento em uma quantidade segura de uma forma que não causasse danos aos pacientes camundongos. Quando essas variáveis ​​foram testadas, os pesquisadores conduziram um estudo de tratamento.

Os resultados do estudo mostraram que a morte celular causada pelo aumento do peptídeo M13 de penetração celular macrocíclica foi observada principalmente em células tumorais e não em regiões saudáveis ​​do cérebro. Esta é a primeira vez que os pesquisadores demonstram como esse sistema de entrega de peptídeos modificado pode ser usado para entregar ao cérebro medicamentos contra o câncer relacionados a doenças, disse Jimenez Macias.

“Mostramos pela primeira vez que a ligação de um medicamento anticâncer a um peptídeo macrocíclico que penetra nas células resulta em uma dosagem eficaz em camundongos que é várias vezes maior do que a do medicamento sozinho, o que pode prolongar significativamente a sobrevivência”, disse Jimenez Macias.

Segundo o estudo, a taxa de sobrevivência dos ratos tratados com o peptídeo melhorado aumentou 50%.

Lawler expressou otimismo para estudos futuros.

“Esta é apenas a primeira tentativa”, disse Lawler. “Acreditamos que com mais alguns ajustes no medicamento e no sistema de administração, deveremos ser capazes de melhorar significativamente o tratamento e a taxa de sobrevivência.”

Além da Brown University e do Massachusetts Institute of Technology, os colaboradores do estudo incluíram investigadores dos Laboratórios de Neuro-Oncologia Harvey Cushing no Departamento de Neurocirurgia do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School; a Université Libre de Bruxelles em Bruxelas, Bélgica; e a Universidade Nacional Cheng Kung em Taiwan.

O trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer (R01-CA237063, R50-CA243706-02), pela National Science Foundation (nº 1122374), pelo Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental (P30-ES00210) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01-CA080024, P42-ES027707 e P30-ES002109).

Fonte:

Universidade Brown

Referência:

Jiménez-Macias, JL, et al. (2022) Um peptídeo macrocíclico conjugado com Pt (IV) que penetra no cérebro mostra atividade pré-clínica no glioblastoma. Os links do autor abrem o painel de sobreposição. Diário de liberação controlada. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

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