Nouă abordare a administrării medicamentelor peste bariera hematoencefalică pentru tratarea tumorilor cerebrale

Nouă abordare a administrării medicamentelor peste bariera hematoencefalică pentru tratarea tumorilor cerebrale

Cercetătorii au demonstrat la șoareci o nouă abordare pentru administrarea de medicamente peste bariera hemato-encefalică pentru a trata tumorile care provoacă cancer cerebral agresiv și fatal.

Într-un nou studiu, cercetătorii arată cum o peptidă modificată la șoareci ajută un medicament împotriva cancerului să traverseze bariera hemato-encefalică, despre care se știe că este extrem de dificil de pătruns și astfel împiedică masiv tratamentul tumorilor cerebrale. Studiul a fost publicat online înainte de numărul din decembrie al Journal of Controlled Release.

„Nu numai că am fost capabili să livrăm un medicament la creier, dar am fost și capabili să-l administrăm la o concentrație care ar trebui să poată ucide celulele tumorale”, a spus Sean Lawler, autorul studiului și profesor asociat de patologie și medicină de laborator la Universitatea Brown, unde laboratorul cercetează abordări terapeutice pentru tratarea tumorilor cerebrale.

Tumorile maligne ale creierului sunt printre cele mai mortale tipuri de cancer și sunt cele mai dificil de tratat. Glioblastomul este cea mai frecventă tumoare malignă a creierului; Este foarte agresivă și majoritatea pacienților trăiesc doar aproximativ 15 luni după diagnostic. În ciuda prognosticului prost, Lawler a spus că în ultimii 20 de ani s-au înregistrat progrese frustrant de puține în tratarea glioblastomului și îmbunătățirea ratelor de supraviețuire.

Credem că aceasta este o descoperire semnificativă care ar putea oferi în cele din urmă noi abordări pentru tratarea persoanelor cu unele dintre cele mai grave diagnostice de tumoră cerebrală.”

Sean Lawler, autorul studiului și profesor asociat de patologie și medicină de laborator la Universitatea Brown

Una dintre provocările în tratarea tumorilor cerebrale, a spus Lawler, este trecerea substanțelor terapeutice prin bariera hemato-encefalică, o rețea de vase de sânge și țesut alcătuită din celule strâns distanțate care protejează creierul de substanțele nocive. Când vine vorba de medicamente pentru cancer, bariera hemato-encefalică își face treaba aproape prea bine: medicamentele care luptă împotriva cancerului nu pot pătrunde în bariera în cantități suficiente pentru a avea un efect terapeutic asupra tumorilor. Chiar și medicamentele care s-au dovedit eficiente împotriva altor tipuri de cancer nu au demonstrat prea mult efect asupra tumorilor cerebrale -; probabil pentru că bariera hemato-encefalică iese în cale.

„Întrebarea a fost: „Cum introducem mai mult medicament în tumora cerebrală, astfel încât să putem îmbunătăți rezultatele tratamentului?”, a spus Lawler, care co-conduce Grupul de Cercetare a Cancerului Sistemului Nervos Central Translațional de la Centrul de Cancer Legorreta de la Warren Alpert Medical School. Cercetătorii Brown au colaborat la studiu cu o echipă de la Institutul de Tehnologie din Massachusetts condusă de autorul studiului și profesor de chimie Bradley Pentelute.

Cercetătorii s-au concentrat pe un tip de peptidă, sau un lanț de aminoacizi legați prin legături chimice, care are o capacitate intrinsecă de a traversa membranele și de a pătrunde în țesuturi. Ei au modificat peptida prin crearea unei cleme între aminoacizii din secvență, care a ajutat la întărirea și stabilizarea peptidei și au încorporat molecule de fluor. Echipa de cercetare colaborativă a arătat anterior că acest design ar putea îmbunătăți penetrarea peptidei prin bariera hemato-encefalică.

Cartea electronică pentru descoperirea medicamentelor

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie gratuită

„Am avut această peptidă îmbunătățită, care nu numai că a putut să pătrundă mai bine în bariera hematoencefalică, dar a fost și capabilă să rămână în organism mai mult timp”, a spus Lawler. „Și apoi am putut să-l combinăm cu un medicament împotriva cancerului și să-l testăm pe modele de șoarece de glioblastom. Acesta a fost marele nostru pas înainte”.

Cercetătorii au văzut o oportunitate, a spus Jorge L. Jimenez Macias, autor al studiului și cercetător postdoctoral în laboratorul lui Lawler.

„Această nouă tehnologie ne-a permis să testăm medicamente împotriva tumorilor cerebrale care nu au fost utilizate anterior împotriva glioblastomului, deoarece nu puteau traversa bariera hematoencefalică”, a spus Jimenez Macias.

Cercetatorii au realizat un studiu preclinic -; în esență, un studiu clinic pe șoareci în loc de oameni. Ei au folosit un control al medicamentului care conține peptida și l-au testat împotriva medicamentului care conține peptida îmbunătățită de penetrare a barierei macrociclice (denumită M13) la șoareci cu tumori cerebrale. Experimentele ulterioare au fost efectuate pentru a determina concentrația de medicament necesară pentru a ucide celulele tumorale și pentru a înțelege cum să se administreze medicamentul într-o cantitate sigură într-un mod care să nu provoace rău pacienților de șoarece. Când aceste variabile au fost testate, cercetătorii au efectuat un studiu de tratament.

Rezultatele studiului au arătat că moartea celulară cauzată de peptida macrociclică M13 care pătrunde în celule a fost observată în principal în celulele tumorale și nu în regiunile sănătoase ale creierului. Aceasta este prima dată când cercetătorii au demonstrat modul în care acest sistem de eliberare a peptidelor modificate poate fi utilizat pentru a furniza medicamente pentru cancer legate de boli la creier, a spus Jimenez Macias.

„Am arătat pentru prima dată că legarea unui medicament anticancer de o peptidă macrociclică care pătrunde în celule are ca rezultat o doză eficientă la șoareci care este de câteva ori mai mare decât cea a medicamentului singur, ceea ce poate extinde semnificativ supraviețuirea”, a spus Jimenez Macias.

Potrivit studiului, rata de supraviețuire a șoarecilor tratați cu peptida îmbunătățită a crescut cu 50%.

Lawler și-a exprimat optimismul pentru studiile viitoare.

„Aceasta este doar prima încercare”, a spus Lawler. „Credem că, cu alte modificări și ajustări ale medicamentului și sistemului de livrare, ar trebui să putem îmbunătăți rata de tratament și de supraviețuire destul de semnificativ.”

Pe langa Universitatea Brown si Institutul de Tehnologie din Massachusetts, colaboratorii studiului au inclus anchetatori de la Laboratoarele de Neuro-Oncologie Harvey Cushing din Departamentul de Neurochirurgie de la Spitalul Brigham si Femei si Scoala de Medicina Harvard; Université Libre de Bruxelles din Bruxelles, Belgia; și Universitatea Națională Cheng Kung din Taiwan.

Lucrarea a fost susținută de Institutul Național al Cancerului (R01-CA237063, R50-CA243706-02), Fundația Națională de Știință (Nr. 1122374), Institutul Național de Științe ale Sănătății Mediului (P30-ES00210) și Institutul Național de Sănătate (R01-CA080027-ES, P30-ES00210) P30-ES002109).

Sursă:

Universitatea Brown

Referinţă:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) O peptidă macrociclică conjugată cu Pt(IV) care pătrunde în creier prezintă activitate preclinică în glioblastom. Linkurile autorului deschid panoul de suprapunere. Jurnal de eliberare controlată. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.