Nový prístup k dodávaniu liekov cez hematoencefalickú bariéru na liečbu mozgových nádorov

Nový prístup k dodávaniu liekov cez hematoencefalickú bariéru na liečbu mozgových nádorov

Výskumníci demonštrovali na myšiach nový prístup k podávaniu liekov cez hematoencefalickú bariéru na liečbu nádorov, ktoré spôsobujú agresívnu, smrteľnú rakovinu mozgu.

V novej štúdii výskumníci ukazujú, ako modifikovaný peptid u myší pomáha protirakovinovému lieku prekonať hematoencefalickú bariéru, o ktorej je známe, že je extrémne ťažké preniknúť, a tak masívne bráni liečbe mozgových nádorov. Štúdia bola zverejnená online pred decembrovým vydaním Journal of Controlled Release.

„Nielenže sme dokázali dopraviť liek do mozgu, ale dokázali sme ho dodať aj v koncentrácii, ktorá by mala byť schopná zabíjať nádorové bunky,“ povedal Sean Lawler, autor štúdie a docent patológie a laboratórnej medicíny na Brown University, kde laboratórium skúma terapeutické prístupy k liečbe mozgových nádorov.

Zhubné nádory mozgu patria medzi najsmrteľnejšie typy rakoviny a najťažšie sa liečia. Glioblastóm je najčastejším malígnym nádorom mozgu; Je veľmi agresívny a väčšina pacientov žije len asi 15 mesiacov po diagnóze. Napriek zlej prognóze Lawler povedal, že za posledných 20 rokov sa dosiahol frustrujúco malý pokrok v liečbe glioblastómu a zlepšovaní miery prežitia.

Veríme, že ide o významné zistenie, ktoré by v konečnom dôsledku mohlo poskytnúť nové prístupy k liečbe ľudí s niektorými z najzávažnejších diagnóz mozgových nádorov.“

Sean Lawler, autor štúdie a docent patológie a laboratórnej medicíny na Brown University

Jednou z výziev pri liečbe mozgových nádorov, povedal Lawler, je dostať terapeutické látky cez hematoencefalickú bariéru, sieť krvných ciev a tkaniva tvorené tesne umiestnenými bunkami, ktoré chránia mozog pred škodlivými látkami. Pokiaľ ide o lieky proti rakovine, hematoencefalická bariéra robí svoju prácu takmer príliš dobre: ​​lieky proti rakovine nemôžu preniknúť cez bariéru v dostatočnom množstve na to, aby mali terapeutický účinok na nádory. Dokonca aj lieky, ktoré sa ukázali ako účinné proti iným rakovinám, nepreukázali veľký účinok na nádory mozgu -; pravdepodobne preto, že hematoencefalická bariéra stojí v ceste.

„Otázka znela: „Ako dostaneme viac lieku do mozgového nádoru, aby sme mohli zlepšiť výsledky liečby?“ povedal Lawler, ktorý je spoluriaditeľom Translačnej skupiny pre výskum rakoviny centrálneho nervového systému v Legorreta Cancer Center na lekárskej fakulte Warren Alpert. Výskumníci Browna na štúdii spolupracovali s tímom z Massachusettského technologického inštitútu, ktorý viedol autor štúdie a profesor chémie Bradley Pentelute.

Výskumníci sa zamerali na typ peptidu alebo reťazec aminokyselín spojených chemickými väzbami, ktorý má vnútornú schopnosť prechádzať cez membrány a prenikať do tkanív. Modifikovali peptid vytvorením svorky medzi aminokyselinami v sekvencii, čo pomohlo posilniť a stabilizovať peptid, a začlenili molekuly fluóru. Spoločný výskumný tím už predtým ukázal, že tento dizajn by mohol zlepšiť penetráciu peptidu cez hematoencefalickú bariéru.

E-kniha Objavovanie drog

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si bezplatnú kópiu

"Mali sme tento vylepšený peptid, ktorý bol nielen schopný lepšie preniknúť cez hematoencefalickú bariéru, ale bol tiež schopný zostať v tele dlhšie," povedal Lawler. "A potom sme to dokázali skombinovať s liekom na rakovinu a otestovať to na myších modeloch glioblastómu. To bol náš veľký krok vpred."

Výskumníci videli príležitosť, povedal Jorge L. Jimenez Macias, autor štúdie a postdoktorandský výskumník v Lawlerovom laboratóriu.

„Táto nová technológia nám umožnila testovať lieky proti mozgovým nádorom, ktoré sa predtým nepoužívali proti glioblastómu, pretože nedokázali prejsť hematoencefalickou bariérou,“ povedal Jimenez Macias.

Vedci zostavili predklinickú štúdiu -; v podstate klinická skúška na myšiach namiesto na ľuďoch. Použili kontrolu liečiva obsahujúceho peptid a testovali ho proti liečivu obsahujúcemu zlepšený peptid prenikajúci cez makrocyklickú bariéru (označený M13) na myšiach s mozgovými nádormi. Nasledujúce experimenty sa uskutočnili na určenie koncentrácie liečiva potrebnej na usmrtenie nádorových buniek a na pochopenie toho, ako podávať liečivo v bezpečnom množstve spôsobom, ktorý nespôsobí poškodenie myším pacientom. Keď boli tieto premenné testované, výskumníci vykonali štúdiu liečby.

Výsledky štúdie ukázali, že bunková smrť spôsobená zosilneným makrocyklickým bunkovo ​​penetrujúcim peptidom M13 bola pozorovaná hlavne v nádorových bunkách a nie v zdravých oblastiach mozgu. Toto je prvýkrát, čo výskumníci preukázali, ako možno tento upravený systém dodávania peptidov použiť na dodávanie liekov proti rakovine súvisiacich s chorobami do mozgu, povedal Jimenez Macias.

"Prvýkrát sme ukázali, že spojenie protirakovinového lieku s makrocyklickým peptidom prenikajúcim do buniek vedie k účinnej dávke u myší, ktorá je niekoľkonásobne vyššia ako dávka samotného lieku, čo môže výrazne predĺžiť prežitie," povedal Jimenez Macias.

Podľa štúdie sa miera prežitia myší liečených vylepšeným peptidom zvýšila o 50 %.

Lawler vyjadril optimizmus do budúceho štúdia.

"Toto je len prvý pokus," povedal Lawler. "Myslíme si, že s niektorými ďalšími vylepšeniami a vylepšeniami lieku a systému podávania by sme mali byť schopní výrazne zlepšiť liečbu a mieru prežitia."

Okrem Brownovej univerzity a Massachusettského technologického inštitútu medzi spolupracovníkmi štúdie boli aj výskumníci z Neuro-onkologických laboratórií Harveyho Cushinga na oddelení neurochirurgie v Brigham and Women's Hospital a Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles v Bruseli, Belgicko; a Národná univerzita Cheng Kung na Taiwane.

Prácu podporili National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (č. 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) a National Institutes of Health (R01-CA080-ES024, P442 a P4424, P P30-ES002109).

Zdroj:

Brown University

Referencia:

Jimenez-Macias, JL, a kol. (2022) Makrocyklický peptid konjugovaný s Pt(IV), ktorý preniká do mozgu, vykazuje predklinickú aktivitu pri glioblastóme. Odkazy autorov otvoria panel prekrytia. Riadené vydanie denníka. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.