Nov pristop k dajanju zdravil preko krvno-možganske pregrade za zdravljenje možganskih tumorjev

Nov pristop k dajanju zdravil preko krvno-možganske pregrade za zdravljenje možganskih tumorjev

Raziskovalci so na miših dokazali nov pristop k dajanju zdravil preko krvno-možganske pregrade za zdravljenje tumorjev, ki povzročajo agresivnega, smrtonosnega možganskega raka.

V novi študiji so raziskovalci pokazali, kako modificiran peptid pri miših pomaga zdravilu proti raku prečkati krvno-možgansko pregrado, za katero je znano, da je izjemno težko prodreti in tako močno ovira zdravljenje možganskih tumorjev. Študija je bila objavljena na spletu pred decembrsko številko Journal of Controlled Release.

"Ne samo, da smo lahko dostavili zdravilo v možgane, ampak smo ga lahko dostavili tudi v koncentraciji, ki bi morala biti sposobna ubiti tumorske celice," je povedal Sean Lawler, avtor študije in izredni profesor patologije in laboratorijske medicine na Univerzi Brown, kjer laboratorij raziskuje terapevtske pristope k zdravljenju možganskih tumorjev.

Maligni možganski tumorji so med najsmrtonosnejšimi vrstami raka in jih je najtežje zdraviti. Glioblastom je najpogostejši maligni možganski tumor; Je zelo agresiven in večina bolnikov živi le približno 15 mesecev po diagnozi. Kljub slabi prognozi je Lawler dejal, da je bilo v zadnjih 20 letih zelo malo napredka pri zdravljenju glioblastoma in izboljšanju stopnje preživetja.

Verjamemo, da je to pomembna ugotovitev, ki bi lahko na koncu zagotovila nove pristope k zdravljenju ljudi z nekaterimi najresnejšimi diagnozami možganskega tumorja.

Sean Lawler, avtor študije in izredni profesor patologije in laboratorijske medicine na Univerzi Brown

Lawler je dejal, da je eden od izzivov pri zdravljenju možganskih tumorjev pridobivanje terapevtskih snovi skozi krvno-možgansko pregrado, mrežo krvnih žil in tkiva, sestavljeno iz tesno razporejenih celic, ki ščitijo možgane pred škodljivimi snovmi. Ko gre za zdravila proti raku, krvno-možganska pregrada skoraj preveč dobro opravlja svoje delo: zdravila za boj proti raku ne morejo prodreti skozi pregrado v zadostnih količinah, da bi imela terapevtski učinek na tumorje. Tudi zdravila, ki so se izkazala za učinkovita proti drugim vrstam raka, niso pokazala velikega učinka na možganske tumorje -; verjetno zato, ker pride na pot krvno-možganska pregrada.

"Vprašanje je bilo:" Kako spravimo več zdravila v možganski tumor, da lahko izboljšamo rezultate zdravljenja? "je dejal Lawler, ki sovodi skupino za raziskave translacijskega raka centralnega živčnega sistema pri Legorreta Cancer Center medicinske šole Warren Alpert. Brownovi raziskovalci so pri študiji sodelovali z ekipo na Tehnološkem inštitutu v Massachusettsu, ki jo je vodil avtor študije in profesor kemije Bradley Pentelute.

Raziskovalci so se osredotočili na vrsto peptida ali verigo aminokislin, povezanih s kemičnimi vezmi, ki ima intrinzično sposobnost prehajanja membran in prodiranja v tkiva. Spremenili so peptid tako, da so ustvarili objemko med aminokislinami v zaporedju, kar je pomagalo okrepiti in stabilizirati peptid, in vključilo molekule fluora. Sodelujoča raziskovalna skupina je že prej pokazala, da bi ta zasnova lahko izboljšala prodor peptida čez krvno-možgansko pregrado.

E-knjiga o odkrivanju zdravil

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite brezplačno kopijo

"Imeli smo ta izboljšan peptid, ki ni bil sposoben le bolje prodreti skozi krvno-možgansko pregrado, ampak je lahko tudi dlje ostal v telesu," je dejal Lawler. "In potem smo ga lahko združili z zdravilom proti raku in ga testirali na mišjih modelih glioblastoma. To je bil naš velik korak naprej."

Raziskovalci so videli priložnost, je povedal Jorge L. Jimenez Macias, avtor študije in podoktorski raziskovalec v Lawlerjevem laboratoriju.

"Ta nova tehnologija nam je omogočila testiranje zdravil proti možganskim tumorjem, ki prej niso bila uporabljena proti glioblastomu, ker niso mogla prestopiti krvno-možganske pregrade," je dejal Jimenez Macias.

Raziskovalci so sestavili predklinično študijo -; v bistvu klinično preskušanje na miših namesto na ljudeh. Uporabili so kontrolo zdravila, ki je vsebovalo peptid, in ga testirali proti zdravilu, ki je vsebovalo izboljšan makrociklični peptid, ki prodira skozi pregrade (označen z M13) pri miših z možganskimi tumorji. Nadaljnji poskusi so bili izvedeni, da bi določili koncentracijo zdravila, ki je potrebna za uničenje tumorskih celic, in da bi razumeli, kako dajati zdravilo v varni količini na način, ki ne bi škodoval bolnikom z mišmi. Ko so bile te spremenljivke testirane, so raziskovalci izvedli študijo zdravljenja.

Rezultati študije so pokazali, da so celično smrt, ki jo povzroča okrepljen makrociklični peptid M13, ki prodira v celice, opazili predvsem v tumorskih celicah in ne v zdravih predelih možganov. To je prvič, da so raziskovalci pokazali, kako se lahko ta spremenjeni sistem za dostavo peptidov uporabi za dostavo zdravil proti raku, povezanih z boleznimi, v možgane, je dejal Jimenez Macias.

"Prvič smo pokazali, da povezava zdravila proti raku z makrocikličnim peptidom, ki prodira v celice, povzroči učinkovit odmerek pri miših, ki je nekajkrat višji od odmerka zdravila samega, kar lahko znatno podaljša preživetje," je dejal Jimenez Macias.

Glede na študijo se je stopnja preživetja miši, zdravljenih z izboljšanim peptidom, povečala za 50 %.

Lawler je izrazil optimizem za prihodnje študije.

"To je šele prvi poskus," je dejal Lawler. "Menimo, da bi morali z nekaterimi nadaljnjimi popravki in prilagoditvami zdravila in sistema za dostavo precej izboljšati zdravljenje in stopnjo preživetja."

Poleg Univerze Brown in Tehnološkega inštituta Massachusetts so sodelavci študije vključevali raziskovalce iz nevroonkoloških laboratorijev Harvey Cushing na oddelku za nevrokirurgijo v bolnišnici Brigham and Women's Hospital in Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles v Bruslju, Belgija; in Nacionalna univerza Cheng Kung v Tajvanu.

Delo so podprli National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (št. 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) in National Institutes of Health (R01-CA080024, P42-ES027707 in P30-ES002109).

Vir:

Univerza Brown

Referenca:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) Pt(IV)-konjugiran makrociklični peptid, ki prodre v možgane, kaže predklinično aktivnost pri glioblastomu. Povezave avtorja odprejo prekrivno ploščo. Dnevnik nadzorovanega sproščanja. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.