Ny metod för att leverera läkemedel över blod-hjärnbarriären för att behandla hjärntumörer

Ny metod för att leverera läkemedel över blod-hjärnbarriären för att behandla hjärntumörer

Forskare har på möss visat ett nytt tillvägagångssätt för att leverera läkemedel över blod-hjärnbarriären för att behandla tumörer som orsakar aggressiv, dödlig hjärncancer.

I en ny studie visar forskare hur en modifierad peptid i möss hjälper ett cancerläkemedel att passera blod-hjärnbarriären, som är känd för att vara extremt svår att penetrera och därmed massivt hindrar behandlingen av hjärntumörer. Studien publicerades online inför decembernumret av Journal of Controlled Release.

"Vi kunde inte bara leverera ett läkemedel till hjärnan, utan vi kunde också leverera det i en koncentration som borde kunna döda tumörceller", säger Sean Lawler, studieförfattare och docent i patologi och laboratoriemedicin vid Brown University, där labbet forskar om terapeutiska metoder för att behandla hjärntumörer.

Maligna hjärntumörer är bland de dödligaste cancertyperna och är de svåraste att behandla. Glioblastom är den vanligaste maligna hjärntumören; Det är mycket aggressivt och de flesta patienter lever bara cirka 15 månader efter diagnosen. Trots den dåliga prognosen, sade Lawler att det har gjorts frustrerande små framsteg i behandlingen av glioblastom och förbättrad överlevnad under de senaste 20 åren.

Vi tror att detta är ett betydande fynd som i slutändan kan ge nya metoder för att behandla människor med några av de allvarligaste hjärntumördiagnoserna."

Sean Lawler, studieförfattare och docent i patologi och laboratoriemedicin vid Brown University

En av utmaningarna vid behandling av hjärntumörer, sade Lawler, är att få terapeutiska ämnen genom blod-hjärnbarriären, ett nätverk av blodkärl och vävnader som består av tätt åtskilda celler som skyddar hjärnan från skadliga ämnen. När det gäller cancerläkemedel gör blod-hjärnbarriären sitt jobb nästan för bra: de cancerbekämpande läkemedlen kan inte penetrera barriären i tillräckliga mängder för att ha en terapeutisk effekt på tumörer. Även läkemedel som har visat sig vara effektiva mot andra cancerformer har inte visat någon större effekt på hjärntumörer -; förmodligen för att blod-hjärnbarriären kommer i vägen.

"Frågan var: 'Hur får vi in ​​mer av läkemedlet i hjärntumören så att vi kan förbättra behandlingsresultaten?'", säger Lawler, som är medledare för Translational Central Nervous System Cancer Research Group vid Warren Alpert Medical Schools Legorreta Cancer Center. Brown-forskarna samarbetade om studien med ett team vid Massachusetts Institute of Technology ledd av studieförfattaren och professorn i kemi Bradley Pentelute.

Forskarna fokuserade på en typ av peptid, eller en kedja av aminosyror sammanlänkade med kemiska bindningar, som har en inneboende förmåga att korsa membran och penetrera vävnader. De modifierade peptiden genom att skapa en klämma mellan aminosyrorna i sekvensen, vilket hjälpte till att stärka och stabilisera peptiden, och inkorporerade fluormolekyler. Det samarbetande forskarteamet hade tidigare visat att denna design kunde förbättra peptidens penetration över blod-hjärnbarriären.

Drug Discovery E-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

"Vi hade denna förbättrade peptid som inte bara kunde penetrera blod-hjärnbarriären bättre, utan också kunde stanna i kroppen längre," sa Lawler. "Och sedan kunde vi kombinera det med ett cancerläkemedel och testa det i musmodeller av glioblastom. Det var vårt stora steg framåt."

Forskarna såg en möjlighet, sa Jorge L. Jimenez Macias, studieförfattare och postdoktor vid Lawlers labb.

"Denna nya teknik gjorde det möjligt för oss att testa läkemedel mot hjärntumörer som inte tidigare använts mot glioblastom eftersom de inte kunde passera blod-hjärnbarriären", säger Jimenez Macias.

Forskarna satte ihop en preklinisk studie -; i huvudsak en klinisk prövning på möss istället för människor. De använde en kontroll av läkemedlet som innehöll peptiden och testade det mot läkemedlet som innehöll den förbättrade makrocykliska barriärpenetrerande peptiden (betecknad M13) i möss med hjärntumörer. Efterföljande experiment utfördes för att bestämma koncentrationen av läkemedel som krävs för att döda tumörcellerna och för att förstå hur man administrerar läkemedlet i en säker mängd på ett sätt som inte skulle skada muspatienterna. När dessa variabler testades genomförde forskarna en behandlingsstudie.

Studieresultaten visade att celldöd orsakad av den förstärkta makrocykliska cellpenetrerande peptiden M13 huvudsakligen observerades i tumörceller och inte i friska delar av hjärnan. Detta är första gången som forskare har visat hur detta modifierade peptidleveranssystem kan användas för att leverera cancerläkemedel relaterade till sjukdomar till hjärnan, sa Jimenez Macias.

"Vi har för första gången visat att en koppling av ett anticancerläkemedel till en makrocyklisk cellpenetrerande peptid resulterar i en effektiv dos hos möss som är flera gånger högre än den för enbart läkemedlet, vilket avsevärt kan förlänga överlevnaden", säger Jimenez Macias.

Enligt studien ökade överlevnaden för möss som behandlats med den förbättrade peptiden med 50 %.

Lawler uttryckte optimism inför framtida studier.

"Detta är bara det första försöket," sa Lawler. "Vi tror att med några ytterligare justeringar och justeringar av läkemedlet och leveranssystemet borde vi kunna förbättra behandlingen och överlevnaden ganska avsevärt."

Förutom Brown University och Massachusetts Institute of Technology inkluderade studiesamarbetspartners utredare från Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratories vid avdelningen för neurokirurgi vid Brigham and Women's Hospital och Harvard Medical School; Université Libre de Bruxelles i Bryssel, Belgien; och National Cheng Kung University i Taiwan.

Arbetet stöddes av National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), National Science Foundation (nr 1122374), National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) och National Institutes of Health (R01-CA0802024 och P7027, P30-ES002109).

Källa:

Brown University

Hänvisning:

Jimenez-Macias, JL, et al. (2022) En Pt(IV)-konjugerad makrocyklisk peptid som penetrerar hjärnan visar preklinisk aktivitet vid glioblastom. Författarlänkar öppnar överlagringspanelen. Journal för kontrollerad utgivning. doi.org/10.1016/j.jconrel.2022.10.051.

.