يتخذ باحثو جامعة ولاية أوهايو خطوة مهمة نحو تحسين وإطالة حياة مرضى التليف الكيسي

يتخذ باحثو جامعة ولاية أوهايو خطوة مهمة نحو تحسين وإطالة حياة مرضى التليف الكيسي

اتخذ الباحثون في جامعة ولاية أوريغون وجامعة أوريغون للصحة والعلوم خطوة حاسمة نحو تحسين وإطالة حياة مرضى التليف الكيسي، الذين يعانون من انسداد المسالك الهوائية بشكل مزمن وانخفاض متوسط ​​العمر المتوقع بشكل كبير.

قام فريق من العلماء والأطباء بتطوير جسيمات دهنية نانوية قابلة للاستنشاق يمكنها توصيل الحمض النووي الريبي المرسال بشكل فعال إلى الرئتين، وتحفيز خلايا الرئة لإنتاج البروتين الذي يحبط المرض.

ونشرت النتائج في مجلة ACS Nano.

قاد البحث زميل ما بعد الدكتوراه جيونج هوان كيم وجوراف ساهاي، وهو أستاذ مشارك في العلوم الصيدلانية في كلية الصيدلة بجامعة ولاية أوهايو، والذي يدرس الجسيمات الدهنية النانوية، أو LNPs، كمركبات لتوصيل الجينات مع التركيز على التليف الكيسي. الدهون هي أحماض دهنية ومركبات عضوية مماثلة، بما في ذلك العديد من الزيوت الطبيعية والشموع، والجسيمات النانوية عبارة عن قطع صغيرة من المواد يتراوح حجمها من واحد إلى 100 مليار من المتر.

التليف الكيسي هو مرض وراثي تقدمي يؤدي إلى عدوى مستمرة في الرئة ويؤثر على 30 ألف شخص في الولايات المتحدة، مع اكتشاف حوالي 1000 حالة جديدة كل عام. يتم تشخيص أكثر من ثلاثة أرباع المرضى في سن الثانية، وعلى الرغم من التقدم المطرد في تخفيف المضاعفات، فإن متوسط ​​العمر المتوقع لا يزال 40 عامًا فقط.

ويسبب الجين المعيب - وهو منظم توصيل غشاء التليف الكيسي (CFTR) - المرض الذي يتميز بجفاف الرئة وتراكم المخاط الذي يسد المسالك الهوائية.

في عام 2018، أظهر ساهاي وغيره من العلماء والأطباء في جامعة ولاية أوهايو وجامعة أوريغون للصحة والعلوم دليلاً على مفهوم علاج جديد: تحميل الحمض النووي الريبي المرسال CFTR المعدل كيميائيًا في LNPs، مما يفتح الباب أمام الطب الجزيئي الذي يمكن استنشاقه في المنزل.

تتسبب الجسيمات النانوية المحملة بالـ mRNA في قيام الخلايا بإنتاج البروتين اللازم لتنظيم الكلوريد ونقل الماء بشكل صحيح، وهو أمر بالغ الأهمية لوظيفة الجهاز التنفسي الصحية.

في الدراسة الحالية لنموذج الفأر، قام ساهاي ومعاونوه، بما في ذلك كلفن ماكدونالد، طبيب جامعة أوهايو الذي يعالج مرضى التليف الكيسي، بتصميم وتصنيع جسيمات نانوية ذات خصائص خاصة تسمح لهم بإيصال حمولتهم الجزيئية إلى خلايا الرئة بشكل أكثر فعالية.

لقد نجحت الجسيمات النانوية الدهنية في توصيل mRNA في اللقاحات، لكن علاج mRNA القائم على الاستنشاق ظل يمثل تحديًا. تميل LNPs إلى التفكك بسبب إجهاد القص أثناء عملية الهباء الجوي، مما يؤدي إلى عدم فعالية التسليم.

غوراف ساهاي، أستاذ مشارك في العلوم الصيدلانية، كلية الصيدلة بجامعة ولاية أوهايو

ويوضح أن ما نحتاجه هو جزيئات LNPs قوية بما يكفي لتحمل الهباء الجوي واختراق المخاط اللزج، ولكن لا تزال قادرة على المناورة بما يكفي لأداء حركة رئيسية بمجرد دخولها إلى الخلية - يجب أن تهرب من حجرة تعرف باسم الإندوسوم إلى العصارة الخلوية، حيث يمكن للجينات المنقولة أداء وظيفتها المقصودة.

شارك ساهاي في تأليف ورقة بحثية في عام 2020 أظهرت أن LNPs التي تحتوي على فيتوسترولس - وهي جزيئات نباتية تشبه الكوليسترول كيميائيًا - كانت أفضل بعشر إلى مائة مرة في تنفيذ الهروب الاندوسومالي؛ غيرت الفيتوستيرول شكل الجسيمات النانوية من كروية إلى متعددة السطوح وتسببت في تحركها بشكل أسرع.

في أحدث دراسة، استخدم الباحثون نظير بيتا سيتوستيرول للكوليسترول مع دهون PEG (البولي إيثيلين جلايكول) لمواجهة تحديات المتانة والقدرة على المناورة.

قال ساهاي: "إن زيادة تركيزات PEG في LNPs وفرت قوة قص أفضل واختراقًا للمخاط، وأنشأ β-sitosterol هذا الشكل متعدد السطوح الذي يسهل الهروب من الإندوسوم". "أدى استنشاق LNPs إلى إنتاج بروتين موضعي في رئة الفأر دون سمية، سواء رئوية أو جهازية، وأدى تناوله المتكرر إلى إنتاج مستدام للبروتين في الرئة."

وقد دعم المعهد الوطني للقلب والرئة والدم ومؤسسة التليف الكيسي هذا البحث، الذي ضم أيضًا إليسا بلوم وكريستوفر أكوستا وأنتوني جوزيك من كلية الصيدلة، بالإضافة إلى علماء من جامعة ديوك.

ومن أجل توسيع حدود العلوم والطب المعتمدين على LNP، أطلق ساهاي وأربعة أعضاء هيئة تدريس آخرين في جامعة ولاية أوريغون مؤخرًا مركز توصيل الأدوية المبتكرة والتصوير (CIDDI).

حصل CIDDI، الذي استضافته كلية الصيدلة، على منحة بقيمة 700 ألف دولار من صندوق MJ Murdock الخيري لشراء معدات لمنشأة تصنيع في الطب النانوي الترجمي - دمج نظرية الجسيمات النانوية والتكنولوجيا للوقاية من الأمراض وعلاجها.

تم منح المنحة إلى Sahay وسبعة محققين آخرين من جامعة ولاية أوهايو وجامعة ولاية أوهايو. يقع CIDDI في مبنى روبرتسون لعلوم الحياة، الذي تم بناؤه في الواجهة البحرية الجنوبية لبورتلاند لإيواء العلماء من جامعة ولاية أوريغون، وOHSU وجامعة ولاية بورتلاند.

وقال ساهاي إن جامعة ولاية أوريغون وجامعة أوريجون تقدمان 600 ألف دولار أمريكي كتمويل إضافي لتعزيز الشراكات بين جامعات ولاية أوريغون وتقديم الجيل التالي من الطب النانوي الانتقالي لصالح ولاية أوريغون وخارجها.

سهاي وأوليه تاراتولا من كلية الصيدلة هم مديرو CIDDI، كما أن زملاء الصيدلة أولينا تاراتولا وآدم العاني وكونروي صن هم أيضًا أعضاء مؤسسون.

مصدر:

جامعة ولاية أوريغون

مرجع:

كيم، J.، وآخرون. (2022) هندسة الجسيمات النانوية الدهنية لتعزيز توصيل الرنا المرسال داخل الخلايا عن طريق الاستنشاق. ايه سي اس نانو. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.