Изследователите на OSU предприемат важна стъпка към подобряване и удължаване на живота на пациенти с кистозна фиброза

Изследователите на OSU предприемат важна стъпка към подобряване и удължаване на живота на пациенти с кистозна фиброза

Изследователи от Oregon State University и Oregon Health & Science University направиха критична стъпка към подобряване и удължаване на живота на пациенти с кистозна фиброза, които страдат от хронично блокирани дихателни пътища и драстично съкратена продължителност на живота.

Екипът от учени и клиницисти е разработил инхалируеми липидни наночастици, които могат ефективно да доставят информационна РНК в белите дробове, стимулирайки белодробните клетки да произвеждат протеина, който пречи на заболяването.

Резултатите са публикувани в ACS Nano.

Изследването е ръководено от постдокторант Jeonghwan Kim и Gaurav Sahay, доцент по фармацевтични науки в колежа по фармация на OSU, който изучава липидните наночастици или LNPs като средства за доставяне на гени с фокус върху кистозната фиброза. Липидите са мастни киселини и подобни органични съединения, включително много естествени масла и восъци, а наночастиците са малки парченца материал с размери от една до 100 милиардни от метъра.

Кистозната фиброза е прогресивно генетично заболяване, което води до персистираща белодробна инфекция и засяга 30 000 души в Съединените щати, като всяка година се идентифицират около 1000 нови случая. Повече от три четвърти от пациентите се диагностицират до 2-годишна възраст и въпреки постоянния напредък в облекчаването на усложненията, средната продължителност на живота все още е само 40 години.

Дефектен ген - регулаторът на трансмембранната проводимост на кистозната фиброза (CFTR) - причинява заболяването, което се характеризира с изсушаване на белите дробове и натрупване на слуз, която блокира дихателните пътища.

През 2018 г. Сахай и други учени и клиницисти от OSU и Oregon Health & Science University демонстрираха доказателство за концепцията за нова терапия: зареждане на химически модифицирана CFTR информационна РНК в LNPs, отваряйки вратата към молекулярната медицина, която може да се вдишва у дома.

Заредените с иРНК наночастици карат клетките да произвеждат правилно протеин, необходим за регулиране на транспорта на хлорид и вода, което е от решаващо значение за здравата дихателна функция.

В настоящото изследване на модела на мишка, Сахай и сътрудници, включително Келвин Макдоналд, лекар от OHSU, който лекува пациенти с кистозна фиброза, са проектирали и произвели наночастици със специални свойства, които им позволяват да доставят своя молекулярен полезен товар на белодробните клетки по-ефективно.

Липидните наночастици са успешни при доставянето на иРНК във ваксини, но базираната на инхалация иРНК терапия остава предизвикателство. LNP са склонни да се разпадат поради напрежение на срязване по време на аерозолизация, което води до неефективно доставяне.

Гаурав Сахай, доцент по фармацевтични науки, Колеж по фармация на OSU

Това, което е необходимо, обяснява той, са LNPs, които са достатъчно здрави, за да издържат на аерозолизиране и да проникнат в лепкава слуз, но все пак достатъчно маневрени, за да извършат ключово движение, след като влязат в клетката - те трябва да избягат от отделение, известно като ендозома в цитозола, където прехвърлените гени могат да изпълняват предназначената си функция.

Сахай е съавтор на статия през 2020 г., която показва, че LNPs, съдържащи фитостероли – молекули на растителна основа, химически подобни на холестерола – са десет до сто пъти по-добри в извършването на ендозомално бягство; Фитостеролите променят формата на наночастиците от сферична на многостенна и ги карат да се движат по-бързо.

В последното проучване изследователите са използвали холестеролния аналог бета-ситостерол с PEG (полиетилен гликол) липид, за да се справят с предизвикателствата, свързани с издръжливостта и маневреността.

„Повишените концентрации на PEG в LNP осигуряват по-добра якост на срязване и проникване на слуз, а β-ситостеролът създава тази полиедрична форма, която улеснява излизането от ендозома“, каза Сахай. „Вдишаните LNPs доведоха до локализирано производство на протеин в белия дроб на мишката без токсичност, белодробна или системна, и многократното приложение доведе до продължително производство на протеин в белия дроб.“

Националният институт за сърцето, белите дробове и кръвта и Фондацията за кистозна фиброза подкрепиха това изследване, което също включва Елиса Блум, Кристофър Акоста и Антони Йозич от колежа по фармация, както и учени от университета Дюк.

За да разширят още повече границите на базираната на LNP наука и медицина, Сахай и четирима други преподаватели от Орегонския държавен университет наскоро стартираха Центъра за иновативна доставка на лекарства и изображения (CIDDI).

CIDDI, организиран от колежа по фармация, получи безвъзмездна помощ от 700 000 щатски долара от благотворителния тръст на MJ Murdock за закупуване на оборудване за производствено съоръжение в транслационна наномедицина – сливането на теорията за наночастиците и технологията за предотвратяване и лечение на болести.

Безвъзмездната помощ беше присъдена на Сахай и седем други изследователи от OSU и OHSU. CIDDI се намира в сградата Robertson Life Science Building, която е построена в South Waterfront на Портланд, за да приюти учени от Oregon State University, OHSU и Portland State University.

OSU и OHSU предоставят $600 000 допълнително финансиране за по-нататъшно укрепване на партньорствата между университетите в Орегон и предоставяне на транслационна наномедицина от следващо поколение в полза на Орегон и извън него, каза Сахай.

Сахай и Олех Таратула от колежа по фармация са директори на CIDDI, а колегите от фармацевтите Олена Таратула, Адам Алани и Конрой Сън също са членове-основатели.

източник:

Орегонски държавен университет

Справка:

Kim, J., et al. (2022) Инженерни липидни наночастици за подобрено вътреклетъчно доставяне на иРНК чрез вдишване. ACS Нано. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.