Výzkumníci OSU podnikají důležitý krok ke zlepšení a prodloužení života pacientů s cystickou fibrózou

Výzkumníci OSU podnikají důležitý krok ke zlepšení a prodloužení života pacientů s cystickou fibrózou

Výzkumníci z Oregon State University a Oregon Health & Science University učinili zásadní krok ke zlepšení a prodloužení života pacientů s cystickou fibrózou, kteří trpí chronicky ucpanými dýchacími cestami a dramaticky zkrácenou očekávanou délkou života.

Tým vědců a lékařů vyvinul inhalovatelné lipidové nanočástice, které dokážou účinně dopravit messenger RNA do plic a stimulovat plicní buňky k produkci proteinu, který maří nemoc.

Výsledky byly publikovány v ACS Nano.

Výzkum vedli postdoktorand Jeonghwan Kim a Gaurav Sahay, docent farmaceutických věd na OSU College of Pharmacy, který studuje lipidové nanočástice neboli LNP jako nosiče genů se zaměřením na cystickou fibrózu. Lipidy jsou mastné kyseliny a podobné organické sloučeniny, včetně mnoha přírodních olejů a vosků, a nanočástice jsou malé kousky materiálu o velikosti od jedné do 100 miliardtin metru.

Cystická fibróza je progresivní genetické onemocnění, které vede k přetrvávající plicní infekci a postihuje 30 000 lidí ve Spojených státech, přičemž každý rok je identifikováno asi 1 000 nových případů. Více než tři čtvrtiny pacientů jsou diagnostikovány ve věku 2 let a navzdory neustálému pokroku ve zmírňování komplikací je střední délka života stále pouze 40 let.

Vadný gen - regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy (CFTR) - způsobuje onemocnění, které se vyznačuje vysycháním plic a nahromaděním hlenu, který blokuje dýchací cesty.

V roce 2018 Sahay a další vědci a kliničtí lékaři z OSU a Oregon Health & Science University prokázali koncept nové terapie: vložení chemicky modifikované CFTR messengerové RNA do LNP, čímž se otevřely dveře molekulární medicíně, kterou lze inhalovat doma.

Nanočástice naplněné mRNA způsobují, že buňky správně produkují protein potřebný k regulaci transportu chloridů a vody, což je rozhodující pro zdravou funkci dýchání.

V současné studii na myších modelech Sahay a spolupracovníci, včetně Kelvina MacDonalda, lékaře OHSU, který léčí pacienty s cystickou fibrózou, navrhli a vyrobili nanočástice se speciálními vlastnostmi, které jim umožňují efektivněji dodávat jejich molekulární zátěž do plicních buněk.

Lipidové nanočástice byly úspěšné při dodávání mRNA do vakcín, ale léčba mRNA založená na inhalaci zůstala náročná. LNP mají tendenci se rozpadat v důsledku smykového napětí během aerosolizace, což má za následek neúčinné dodávání.

Gaurav Sahay, docent farmaceutických věd, OSU College of Pharmacy

Co je potřeba, vysvětluje, jsou LNP, které jsou dostatečně odolné, aby vydržely aerosolizaci a pronikly lepkavým hlenem, ale stále dostatečně manévrovatelné, aby provedly klíčový pohyb, jakmile jsou uvnitř buňky - musí uniknout z kompartmentu známého jako endozom do cytosolu, kde mohou přenesené geny vykonávat svou zamýšlenou funkci.

Sahay byl v roce 2020 spoluautorem článku, který ukázal, že LNP obsahující fytosteroly – rostlinné molekuly chemicky podobné cholesterolu – byly desetkrát až stokrát lepší při provádění endozomálního úniku; Fytosteroly změnily tvar nanočástic ze sférického na mnohostěnný a způsobily jejich rychlejší pohyb.

V nejnovější studii vědci použili analog cholesterolu beta-sitosterol s lipidem PEG (polyethylenglykol) k řešení problémů s odolností a manévrovatelností.

"Zvýšené koncentrace PEG v LNP poskytly lepší pevnost ve smyku a penetraci hlenu a β-sitosterol vytvořil tento polyedrický tvar, který usnadňuje únik z endozomu," řekl Sahay. "Inhalační LNP vedly k lokalizované produkci proteinu v myších plicích bez toxicity, ať už plicní nebo systémové, a opakované podávání vedlo k trvalé produkci proteinu v plicích."

National Heart, Lung and Blood Institute a Cystic Fibrosis Foundation podpořily tento výzkum, jehož součástí byli také Elissa Bloom, Christopher Acosta a Antony Jozic z College of Pharmacy a také vědci z Duke University.

Aby dále posunuli hranice vědy a medicíny založené na LNP, Sahay a čtyři další fakulty Oregonské státní univerzity nedávno spustily Centrum pro inovativní podávání léků a zobrazování (CIDDI).

CIDDI, pořádané College of Pharmacy, obdrželo grant 700 000 USD od MJ Murdock Charitable Trust na nákup vybavení pro výrobní zařízení v translační nanomedicíně – spojení teorie a technologie nanočástic k prevenci a léčbě nemocí.

Grant byl udělen Sahayovi a sedmi dalším vyšetřovatelům z OSU a OHSU. CIDDI se nachází v budově Robertson Life Science Building, která byla postavena na South Waterfront v Portlandu pro vědce z Oregon State University, OHSU a Portland State University.

OSU a OHSU poskytují dodatečné finanční prostředky ve výši 600 000 USD na další posílení partnerství mezi univerzitami v Oregonu a poskytování translační nanomedicíny nové generace ve prospěch Oregonu i mimo něj, řekl Sahay.

Sahay a Oleh Taratula z College of Pharmacy jsou řediteli CIDDI a kolegové z farmacie Olena Taratula, Adam Alani a Conroy Sun jsou také zakládajícími členy.

Zdroj:

Oregonská státní univerzita

Odkaz:

Kim, J., a kol. (2022) Inženýrství lipidových nanočástic pro zvýšené intracelulární dodávání mRNA prostřednictvím inhalace. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.