OSU-forskere tager et vigtigt skridt i retning af at forbedre og forlænge livet for patienter med cystisk fibrose

OSU-forskere tager et vigtigt skridt i retning af at forbedre og forlænge livet for patienter med cystisk fibrose

Forskere ved Oregon State University og Oregon Health & Science University har taget et kritisk skridt i retning af at forbedre og forlænge livet for patienter med cystisk fibrose, som lider af kronisk blokerede luftveje og en dramatisk forkortet levetid.

Holdet af videnskabsmænd og klinikere har udviklet inhalerbare lipid-nanopartikler, der effektivt kan levere messenger-RNA til lungerne, hvilket stimulerer lungeceller til at producere det protein, der forpurrer sygdommen.

Resultaterne blev offentliggjort i ACS Nano.

Forskningen blev ledet af postdoc-stipendiat Jeonghwan Kim og Gaurav Sahay, en lektor i farmaceutiske videnskaber ved OSU College of Pharmacy, som studerer lipidnanopartikler eller LNP'er som genleveringsmedier med fokus på cystisk fibrose. Lipider er fedtsyrer og lignende organiske forbindelser, herunder mange naturlige olier og voksarter, og nanopartikler er små stykker materiale, der varierer i størrelse fra en til 100 milliardtedele af en meter.

Cystisk fibrose er en progressiv genetisk sygdom, der resulterer i vedvarende lungeinfektion og påvirker 30.000 mennesker i USA, med omkring 1.000 nye tilfælde identificeret hvert år. Mere end tre fjerdedele af patienterne er diagnosticeret ved 2 års alderen, og på trods af konstante fremskridt med hensyn til at lindre komplikationer, er den gennemsnitlige forventede levetid stadig kun 40 år.

Et defekt gen - cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) - forårsager sygdommen, som er karakteriseret ved lungetørring og slimopbygning, der blokerer luftvejene.

I 2018 demonstrerede Sahay og andre videnskabsmænd og klinikere ved OSU og Oregon Health & Science University proof of concept for en ny terapi: indlæsning af kemisk modificeret CFTR-budbringer-RNA i LNP'er, hvilket åbnede døren til molekylær medicin, der kunne inhaleres derhjemme.

De mRNA-ladede nanopartikler får celler til korrekt at producere et protein, der er nødvendigt for at regulere chlorid- og vandtransport, hvilket er afgørende for en sund åndedrætsfunktion.

I den nuværende musemodelundersøgelse har Sahay og samarbejdspartnere, herunder Kelvin MacDonald, en OHSU-læge, der behandler patienter med cystisk fibrose, designet og fremstillet nanopartikler med særlige egenskaber, der gør det muligt for dem at levere deres molekylære nyttelast til lungeceller mere effektivt.

Lipid-nanopartikler har haft succes med at levere mRNA i vacciner, men inhalationsbaseret mRNA-terapi er fortsat udfordrende. LNP'er har tendens til at bryde fra hinanden på grund af forskydningsspænding under aerosolisering, hvilket resulterer i ineffektiv levering."

Gaurav Sahay, lektor i farmaceutiske videnskaber, OSU College of Pharmacy

Det, der er brug for, forklarer han, er LNP'er, der er hårde nok til at modstå aerosoldannelse og trænge ind i klæbrigt slim, men som stadig er manøvredygtige nok til at udføre en nøglebevægelse, når de først er inde i en celle - de skal undslippe fra et rum kendt som et endosom ind i cytosolen, hvor de overførte gener kan udføre deres tilsigtede funktion.

Sahay var medforfatter til et papir i 2020, der viste, at LNP'er indeholdende phytosteroler - plantebaserede molekyler, der kemisk ligner kolesterol - var ti til hundrede gange bedre til at udføre endosomale escape; Fytosterolerne ændrede formen på nanopartiklerne fra sfæriske til polyedriske og fik dem til at bevæge sig hurtigere.

I den seneste undersøgelse brugte forskere kolesterol-analogen beta-sitosterol med et PEG-lipid (polyethylenglycol) til at løse udfordringer med holdbarhed og manøvredygtighed.

"Øgede PEG-koncentrationer i LNP'erne gav bedre forskydningsstyrke og slimpenetrering, og β-sitosterol skabte denne polyedriske form, der letter flugt fra endosomet," sagde Sahay. "Inhalerede LNP'er resulterede i lokaliseret proteinproduktion i muselungen uden toksicitet, hverken pulmonal eller systemisk, og gentagen administration resulterede i vedvarende proteinproduktion i lungen."

National Heart, Lung and Blood Institute og Cystic Fibrosis Foundation støttede denne forskning, som også omfattede Elissa Bloom, Christopher Acosta og Antony Jozic fra College of Pharmacy samt videnskabsmænd fra Duke University.

For yderligere at skubbe grænserne for LNP-baseret videnskab og medicin lancerede Sahay og fire andre fakulteter fra Oregon State University for nylig Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI).

CIDDI, der er vært for College of Pharmacy, modtog et tilskud på $700.000 fra MJ Murdock Charitable Trust til at købe udstyr til en produktionsfacilitet inden for translationel nanomedicin - fusionen af ​​nanopartikelteori og teknologi til at forebygge og behandle sygdom.

Tilskuddet blev tildelt Sahay og syv andre efterforskere fra OSU og OHSU. CIDDI er placeret i Robertson Life Science Building, som blev bygget i Portlands South Waterfront for at huse forskere fra Oregon State University, OHSU og Portland State University.

OSU og OHSU giver $600.000 i yderligere finansiering til yderligere at styrke partnerskaber mellem Oregon-universiteter og levere næste generations translationel nanomedicin til gavn for Oregon og videre, sagde Sahay.

Sahay og Oleh Taratula fra College of Pharmacy er direktører for CIDDI, og apotekskolleger Olena Taratula, Adam Alani og Conroy Sun er også stiftende medlemmer.

Kilde:

Oregon State University

Reference:

Kim, J., et al. (2022) Engineering lipid nanopartikler til forbedret intracellulær levering af mRNA via inhalation. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.