Οι ερευνητές του OSU κάνουν ένα σημαντικό βήμα προς τη βελτίωση και την παράταση της ζωής των ασθενών με κυστική ίνωση

Οι ερευνητές του OSU κάνουν ένα σημαντικό βήμα προς τη βελτίωση και την παράταση της ζωής των ασθενών με κυστική ίνωση

Ερευνητές στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Όρεγκον και στο Πανεπιστήμιο Υγείας & Επιστήμης του Όρεγκον έκαναν ένα κρίσιμο βήμα προς τη βελτίωση και την παράταση της ζωής των ασθενών με κυστική ίνωση, οι οποίοι πάσχουν από χρόνια φραγμένους αεραγωγούς και δραματικά μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

Η ομάδα επιστημόνων και κλινικών ιατρών έχει αναπτύξει εισπνεόμενα νανοσωματίδια λιπιδίων που μπορούν να μεταφέρουν αποτελεσματικά αγγελιοφόρο RNA στους πνεύμονες, διεγείροντας τα πνευμονικά κύτταρα να παράγουν την πρωτεΐνη που ανατρέπει την ασθένεια.

Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν στο ACS Nano.

Επικεφαλής της έρευνας ήταν ο μεταδιδακτορικός συνεργάτης Jeonghwan Kim και ο Gaurav Sahay, αναπληρωτής καθηγητής φαρμακευτικών επιστημών στο OSU College of Pharmacy, ο οποίος μελετά τα νανοσωματίδια λιπιδίων ή LNPs, ως οχήματα μεταφοράς γονιδίων με έμφαση στην κυστική ίνωση. Τα λιπίδια είναι λιπαρά οξέα και παρόμοιες οργανικές ενώσεις, συμπεριλαμβανομένων πολλών φυσικών ελαίων και κεριών, και τα νανοσωματίδια είναι μικροσκοπικά κομμάτια υλικού που κυμαίνονται σε μέγεθος από ένα έως 100 δισεκατομμυριοστά του μέτρου.

Η κυστική ίνωση είναι μια προοδευτική γενετική ασθένεια που οδηγεί σε επίμονη πνευμονική λοίμωξη και επηρεάζει 30.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περίπου 1.000 νέες περιπτώσεις να εντοπίζονται κάθε χρόνο. Περισσότεροι από τα τρία τέταρτα των ασθενών διαγιγνώσκονται στην ηλικία των 2 ετών και παρά τη σταθερή πρόοδο στην ανακούφιση των επιπλοκών, το μέσο προσδόκιμο ζωής εξακολουθεί να είναι μόνο 40 χρόνια.

Ένα ελαττωματικό γονίδιο - ο ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR) - προκαλεί τη νόσο, η οποία χαρακτηρίζεται από ξήρανση των πνευμόνων και συσσώρευση βλέννας που φράζει τους αεραγωγούς.

Το 2018, ο Sahay και άλλοι επιστήμονες και κλινικοί γιατροί στο OSU και στο Πανεπιστήμιο Υγείας & Επιστήμης του Όρεγκον επέδειξαν την απόδειξη της ιδέας για μια νέα θεραπεία: φόρτωση χημικά τροποποιημένου αγγελιοφόρου RNA CFTR σε LNP, ανοίγοντας την πόρτα στη μοριακή ιατρική που θα μπορούσε να εισπνέεται στο σπίτι.

Τα φορτωμένα με mRNA νανοσωματίδια αναγκάζουν τα κύτταρα να παράγουν σωστά μια πρωτεΐνη που απαιτείται για τη ρύθμιση της μεταφοράς χλωρίου και νερού, η οποία είναι κρίσιμη για την υγιή αναπνευστική λειτουργία.

Στην τρέχουσα μελέτη μοντέλου ποντικιού, ο Sahay και οι συνεργάτες του, συμπεριλαμβανομένου του Kelvin MacDonald, ενός ιατρού OHSU που θεραπεύει ασθενείς με κυστική ίνωση, σχεδίασαν και κατασκεύασαν νανοσωματίδια με ειδικές ιδιότητες που τους επιτρέπουν να μεταφέρουν το μοριακό τους ωφέλιμο φορτίο στα κύτταρα του πνεύμονα πιο αποτελεσματικά.

Τα νανοσωματίδια λιπιδίων ήταν επιτυχή στην παροχή mRNA σε εμβόλια, αλλά η θεραπεία mRNA που βασίζεται στην εισπνοή παρέμεινε προκλητική. Τα LNP τείνουν να διασπώνται λόγω διατμητικής τάσης κατά τη διάρκεια της αεροζόλ, με αποτέλεσμα την αναποτελεσματική παράδοση.»

Gaurav Sahay, Αναπληρωτής Καθηγητής Φαρμακευτικών Επιστημών, OSU College of Pharmacy

Αυτό που χρειάζεται, εξηγεί, είναι τα LNP που είναι αρκετά σκληρά για να αντέχουν στην αεροζόλ και να διεισδύουν σε κολλώδη βλέννα, αλλά εξακολουθούν να είναι αρκετά ευέλικτα για να πραγματοποιούν μια βασική κίνηση μόλις μέσα σε ένα κύτταρο - πρέπει να διαφύγουν από ένα διαμέρισμα γνωστό ως ενδοσώμα στο κυτταρόπλασμα, όπου τα μεταφερόμενα γονίδια μπορούν να εκτελέσουν την προβλεπόμενη λειτουργία τους.

Ο Sahay συνέγραψε μια εργασία το 2020 που έδειξε ότι τα LNP που περιέχουν φυτοστερόλες —φυτικά μόρια χημικά παρόμοια με τη χοληστερόλη— ήταν δέκα έως εκατό φορές καλύτερα στην πραγματοποίηση ενδοσωμικής διαφυγής. Οι φυτοστερόλες άλλαξαν το σχήμα των νανοσωματιδίων από σφαιρικό σε πολυεδρικό και τα έκαναν να κινούνται πιο γρήγορα.

Στην πιο πρόσφατη μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το ανάλογο της χοληστερόλης βήτα-σιτοστερόλη με ένα λιπίδιο PEG (πολυαιθυλενογλυκόλη) για να αντιμετωπίσουν τις προκλήσεις ανθεκτικότητας και ελιγμών.

«Οι αυξημένες συγκεντρώσεις PEG στα LNP παρείχαν καλύτερη αντοχή στη διάτμηση και διείσδυση βλέννας και η β-σιτοστερόλη δημιούργησε αυτό το πολυεδρικό σχήμα που διευκολύνει τη διαφυγή από το ενδοσώμα», είπε ο Sahay. «Τα εισπνεόμενα LNP οδήγησαν σε τοπική παραγωγή πρωτεΐνης στον πνεύμονα του ποντικού χωρίς τοξικότητα, είτε πνευμονική είτε συστηματική, και η επαναλαμβανόμενη χορήγηση είχε ως αποτέλεσμα την παρατεταμένη παραγωγή πρωτεΐνης στον πνεύμονα.

Το Εθνικό Ινστιτούτο Καρδιάς, Πνεύμονας και Αίματος και το Ίδρυμα Κυστικής Ίνωσης υποστήριξαν αυτήν την έρευνα, στην οποία συμμετείχαν επίσης οι Elissa Bloom, Christopher Acosta και Antony Jozic από το College of Pharmacy, καθώς και επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο Duke.

Για να ωθήσει περαιτέρω τα όρια της επιστήμης και της ιατρικής που βασίζεται στο LNP, ο Sahay και τέσσερις άλλοι καθηγητές του Πανεπιστημίου του Όρεγκον εγκαινίασαν πρόσφατα το Κέντρο Καινοτόμου Παράδοσης Φαρμάκων και Απεικόνισης (CIDDI).

Το CIDDI, που φιλοξενείται από το College of Pharmacy, έλαβε επιχορήγηση 700.000 δολαρίων από το MJ Murdock Charitable Trust για την αγορά εξοπλισμού για μια μονάδα παραγωγής στη μεταφραστική νανοϊατρική - τη σύντηξη της θεωρίας και της τεχνολογίας νανοσωματιδίων για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών.

Η επιχορήγηση απονεμήθηκε στον Sahay και επτά άλλους ερευνητές από το OSU και το OHSU. Το CIDDI βρίσκεται στο Robertson Life Science Building, το οποίο χτίστηκε στο South Waterfront του Portland για να στεγάσει επιστήμονες από το Oregon State University, OHSU και Portland State University.

Η OSU και η OHSU παρέχουν 600.000 $ σε πρόσθετη χρηματοδότηση για την περαιτέρω ενίσχυση των συνεργασιών μεταξύ πανεπιστημίων του Όρεγκον και την παροχή μεταφραστικής νανοϊατρικής επόμενης γενιάς προς όφελος του Όρεγκον και όχι μόνο, είπε ο Sahay.

Ο Sahay και ο Oleh Taratula από το College of Pharmacy είναι οι διευθυντές του CIDDI και οι συνάδελφοι του φαρμακείου Olena Taratula, Adam Alani και Conroy Sun είναι επίσης ιδρυτικά μέλη.

Πηγή:

Κρατικό Πανεπιστήμιο του Όρεγκον

Αναφορά:

Kim, J., et al. (2022) Τεχνολογία λιπιδικών νανοσωματιδίων για ενισχυμένη ενδοκυτταρική παροχή mRNA μέσω εισπνοής. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.