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Los investigadores de OSU están dando un paso importante hacia mejorar y extender la vida de los pacientes con fibrosis quística
Investigadores de la Universidad Estatal de Oregón y la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón han dado un paso fundamental para mejorar y prolongar la vida de los pacientes con fibrosis quística, que sufren de vías respiratorias bloqueadas crónicamente y una esperanza de vida drásticamente acortada. El equipo de científicos y médicos ha desarrollado nanopartículas de lípidos inhalables que pueden transportar eficazmente ARN mensajero a los pulmones, estimulando las células pulmonares para que produzcan la proteína que frustra la enfermedad. Los resultados fueron publicados en ACS Nano. La investigación fue dirigida por el becario postdoctoral Jeonghwan Kim y Gaurav Sahay, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en la Facultad de Farmacia de OSU, quienes desarrollaron nanopartículas lipídicas o LNP...
Los investigadores de OSU están dando un paso importante hacia mejorar y extender la vida de los pacientes con fibrosis quística
Investigadores de la Universidad Estatal de Oregón y la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón han dado un paso fundamental para mejorar y prolongar la vida de los pacientes con fibrosis quística, que sufren de vías respiratorias bloqueadas crónicamente y una esperanza de vida drásticamente acortada.
El equipo de científicos y médicos ha desarrollado nanopartículas de lípidos inhalables que pueden transportar eficazmente ARN mensajero a los pulmones, estimulando las células pulmonares para que produzcan la proteína que frustra la enfermedad.
Los resultados fueron publicados en ACS Nano.
La investigación fue dirigida por el becario postdoctoral Jeonghwan Kim y Gaurav Sahay, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en la Facultad de Farmacia de OSU, que está estudiando las nanopartículas lipídicas, o LNP, como vehículos de administración de genes con un enfoque en la fibrosis quística. Los lípidos son ácidos grasos y compuestos orgánicos similares, incluidos muchos aceites y ceras naturales, y las nanopartículas son pequeños trozos de material cuyo tamaño varía entre una y 100 milmillonésimas de metro.
La fibrosis quística es una enfermedad genética progresiva que resulta en una infección pulmonar persistente y afecta a 30.000 personas en los Estados Unidos, con alrededor de 1.000 nuevos casos identificados cada año. Más de tres cuartas partes de los pacientes son diagnosticados a los 2 años y, a pesar de los constantes avances en el alivio de las complicaciones, la esperanza de vida media sigue siendo de sólo 40 años.
Un gen defectuoso, el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), causa la enfermedad, que se caracteriza por sequedad de los pulmones y acumulación de moco que bloquea las vías respiratorias.
En 2018, Sahay y otros científicos y médicos de OSU y de la Universidad de Ciencias y Salud de Oregón demostraron una prueba de concepto para una nueva terapia: cargar ARN mensajero CFTR modificado químicamente en LNP, abriendo la puerta a la medicina molecular que podría inhalarse en casa.
Las nanopartículas cargadas de ARNm hacen que las células produzcan correctamente una proteína necesaria para regular el transporte de cloruro y agua, lo cual es fundamental para una función respiratoria saludable.
En el estudio actual del modelo de ratón, Sahay y sus colaboradores, incluido Kelvin MacDonald, un médico de OHSU que trata a pacientes con fibrosis quística, diseñaron y fabricaron nanopartículas con propiedades especiales que les permiten entregar su carga molecular a las células pulmonares de manera más efectiva.
Las nanopartículas lipídicas han tenido éxito en la administración de ARNm en vacunas, pero la terapia de ARNm basada en inhalación sigue siendo un desafío. Las LNP tienden a romperse debido al esfuerzo cortante durante la aerosolización, lo que resulta en una entrega ineficaz”.
Gaurav Sahay, profesor asociado de ciencias farmacéuticas, Facultad de farmacia de OSU
Lo que se necesita, explica, son LNP que sean lo suficientemente resistentes como para resistir la aerosolización y penetrar la mucosidad pegajosa, pero aún lo suficientemente maniobrables para realizar un movimiento clave una vez dentro de una célula: deben escapar de un compartimento conocido como endosoma hacia el citosol, donde los genes transferidos pueden realizar su función prevista.
Sahay fue coautor de un artículo de 2020 que demostraba que las LNP que contenían fitoesteroles (moléculas de origen vegetal químicamente similares al colesterol) eran entre diez y cien veces mejores a la hora de llevar a cabo el escape endosómico; Los fitoesteroles cambiaron la forma de las nanopartículas de esférica a poliédrica y provocaron que se movieran más rápido.
En el último estudio, los investigadores utilizaron el beta-sitosterol, análogo del colesterol, con un lípido PEG (polietilenglicol) para abordar los desafíos de durabilidad y maniobrabilidad.
"El aumento de las concentraciones de PEG en las LNP proporcionó una mejor resistencia al corte y penetración del moco, y el β-sitosterol creó esta forma poliédrica que facilita el escape del endosoma", dijo Sahay. "Las LNP inhaladas dieron como resultado una producción localizada de proteínas en el pulmón del ratón sin toxicidad, ya sea pulmonar o sistémica, y la administración repetida resultó en una producción sostenida de proteínas en el pulmón".
El Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre y la Fundación de Fibrosis Quística apoyaron esta investigación, en la que también participaron Elissa Bloom, Christopher Acosta y Antony Jozic de la Facultad de Farmacia, así como científicos de la Universidad de Duke.
Para ampliar aún más los límites de la ciencia y la medicina basadas en LNP, Sahay y otros cuatro profesores de la Universidad Estatal de Oregón lanzaron recientemente el Centro para la administración e imágenes de medicamentos innovadores (CIDDI).
CIDDI, organizado por la Facultad de Farmacia, recibió una subvención de 700.000 dólares de MJ Murdock Charitable Trust para comprar equipos para una instalación de fabricación de nanomedicina traslacional: la fusión de la teoría y la tecnología de nanopartículas para prevenir y tratar enfermedades.
La subvención fue concedida a Sahay y a otros siete investigadores de OSU y OHSU. CIDDI está ubicado en el edificio Robertson Life Science, que fue construido en la costa sur de Portland para albergar a científicos de la Universidad Estatal de Oregon, OHSU y la Universidad Estatal de Portland.
OSU y OHSU están proporcionando $600,000 en fondos adicionales para fortalecer aún más las asociaciones entre las universidades de Oregon y brindar nanomedicina traslacional de próxima generación para beneficiar a Oregon y más allá, dijo Sahay.
Sahay y Oleh Taratula de la Facultad de Farmacia son los directores del CIDDI, y los colegas farmacéuticos Olena Taratula, Adam Alani y Conroy Sun también son miembros fundadores.
Fuente:
Referencia:
Kim, J., et al. (2022) Ingeniería de nanopartículas lipídicas para mejorar la entrega intracelular de ARNm mediante inhalación. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.
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