OSU:n tutkijat ottavat tärkeän askeleen kystistä fibroosia sairastavien potilaiden eliniän parantamiseksi ja pidentämiseksi

OSU:n tutkijat ottavat tärkeän askeleen kystistä fibroosia sairastavien potilaiden eliniän parantamiseksi ja pidentämiseksi

Oregon State Universityn ja Oregon Health & Science Universityn tutkijat ovat ottaneet kriittisen askeleen parantaakseen ja pidentääkseen kystistä fibroosia sairastavien potilaiden elinikää, koska he kärsivät kroonisista hengitysteiden tukkeutumisesta ja dramaattisesti lyhentyneestä elinajanodoteesta.

Tutkijoiden ja kliinikkojen ryhmä on kehittänyt hengitettäviä lipidinanohiukkasia, jotka voivat tehokkaasti toimittaa lähetti-RNA:ta keuhkoihin stimuloiden keuhkosoluja tuottamaan proteiinia, joka estää taudin.

Tulokset julkaistiin ACS Nanossa.

Tutkimusta johtivat tutkijatohtori Jeonghwan Kim ja OSU College of Pharmacyn farmaseuttisten tieteiden apulaisprofessori Gaurav Sahay, joka tutkii lipidinanohiukkasia eli LNP:itä geeninkuljetusvälineinä keskittyen kystiseen fibroosiin. Lipidit ovat rasvahappoja ja vastaavia orgaanisia yhdisteitä, mukaan lukien monet luonnolliset öljyt ja vahat, ja nanohiukkaset ovat pieniä materiaalin paloja, joiden koko vaihtelee yhdestä 100 miljardisosaan metristä.

Kystinen fibroosi on etenevä geneettinen sairaus, joka johtaa jatkuvaan keuhkoinfektioon ja vaikuttaa 30 000 ihmiseen Yhdysvalloissa, ja joka vuosi tunnistetaan noin 1 000 uutta tapausta. Yli kolme neljäsosaa potilaista diagnosoidaan 2-vuotiaana, ja huolimatta tasaisesta edistymisestä komplikaatioiden lievittämisessä, keskimääräinen elinajanodote on edelleen vain 40 vuotta.

Viallinen geeni - kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijä (CFTR) - aiheuttaa taudin, jolle on ominaista keuhkojen kuivuminen ja hengitysteitä tukkiva liman kertyminen.

Vuonna 2018 Sahay ja muut OSU:n ja Oregonin terveys- ja tiedeyliopiston tutkijat ja kliinikot osoittivat uuden terapian konseptin: kemiallisesti modifioidun CFTR-lähetti-RNA:n lataaminen LNP:ihin, mikä avaa oven molekyylilääketieteelle, jota voidaan hengittää kotona.

mRNA:lla ladatut nanohiukkaset saavat solut tuottamaan oikein proteiinia, jota tarvitaan säätelemään kloridin ja veden kuljetusta, mikä on kriittistä terveelle hengitystoiminnalle.

Nykyisessä hiirimallitutkimuksessa Sahay ja yhteistyökumppanit, mukaan lukien kystistä fibroosia sairastavia potilaita hoitava OHSU-lääkäri Kelvin MacDonald, suunnittelivat ja valmistivat nanopartikkeleita, joilla on erityisiä ominaisuuksia, joiden avulla he voivat toimittaa molekyylipainonsa keuhkosoluihin tehokkaammin.

Lipidinanohiukkaset ovat onnistuneet toimittamaan mRNA:ta rokotteisiin, mutta inhalaatiopohjainen mRNA-hoito on pysynyt haastavana. LNP:t pyrkivät hajoamaan leikkausjännityksen vuoksi aerosolisoinnin aikana, mikä johtaa tehottomaan toimitukseen."

Gaurav Sahay, farmaseuttisten tieteiden apulaisprofessori, OSU:n farmasian korkeakoulu

Hän selittää, että tarvitaan LNP-soluja, jotka ovat riittävän lujia kestämään aerosolisoitumista ja tunkeutumaan tahmeaan limaan, mutta silti riittävän ohjattavia suorittaakseen avainliikkeen solun sisällä - niiden on poistuttava endosomi-osastosta sytosoliin, jossa siirretyt geenit voivat suorittaa aiotun tehtävänsä.

Sahay kirjoitti vuonna 2020 artikkelin, joka osoitti, että LNP:t, jotka sisältävät fytosteroleja – kasviperäisiä molekyylejä, jotka ovat kemiallisesti samanlaisia ​​kuin kolesteroli – olivat 10–10 kertaa parempia endosomaalisen pakon suorittamisessa; Fytosterolit muuttivat nanohiukkasten muodon pallomaisista monitahoisiksi ja saivat ne liikkumaan nopeammin.

Uusimmassa tutkimuksessa tutkijat käyttivät kolesterolianalogia beeta-sitosterolia PEG (polyetyleeniglykoli) -lipidin kanssa kestävyys- ja ohjattavuushaasteisiin vastaamiseksi.

"Kohonneet PEG-pitoisuudet LNP:issä antoivat paremman leikkausvoiman ja liman tunkeutumisen, ja β-sitosteroli loi tämän monitahoisen muodon, joka helpottaa paeta endosomista", Sahay sanoi. "Inhaloidut LNP:t johtivat paikalliseen proteiinituotantoon hiiren keuhkoissa ilman toksisuutta, joko keuhkoihin tai systeemiseen, ja toistuva antaminen johti jatkuvaan proteiinituotantoon keuhkoissa."

National Heart, Lung and Blood Institute ja Cystic Fibrosis Foundation tukivat tätä tutkimusta, johon osallistuivat myös Elissa Bloom, Christopher Acosta ja Antony Jozic College of Pharmacysta sekä tutkijat Duke Universitystä.

LNP-pohjaisen tieteen ja lääketieteen rajojen jatkamiseksi Sahay ja neljä muuta Oregon State Universityn tiedekuntaa käynnistivät äskettäin Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI) -keskuksen.

College of Pharmacyn isännöimä CIDDI sai 700 000 dollarin apurahan MJ Murdock Charitable Trustilta ostaakseen laitteita translaation nanolääketieteen tuotantolaitokseen – nanopartikkeliteorian ja -teknologian fuusioimiseksi sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon.

Apuraha myönnettiin Sahaylle ja seitsemälle muulle OSU:n ja OHSU:n tutkijalle. CIDDI sijaitsee Robertson Life Science Buildingissa, joka rakennettiin Portlandin South Waterfrontiin Oregon State Universityn, OHSU:n ja Portland State Universityn tutkijoille.

OSU ja OHSU tarjoavat 600 000 dollaria lisärahoitusta vahvistaakseen edelleen Oregonin yliopistojen välisiä kumppanuuksia ja toimittaakseen seuraavan sukupolven translaatiota nanolääketieteen hyödyksi Oregonille ja sen ulkopuolelle, Sahay sanoi.

CIDDI:n johtajia ovat Sahay ja Oleh Taratula College of Pharmacysta, ja apteekkikollegat Olena Taratula, Adam Alani ja Conroy Sun ovat myös perustajajäseniä.

Lähde:

Oregon State University

Viite:

Kim, J. et ai. (2022) Lipidinanohiukkasten suunnittelu mRNA:n solunsisäiseen kuljetukseen inhalaation kautta. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.