Istraživači OSU-a poduzimaju važan korak prema poboljšanju i produljenju života pacijenata s cističnom fibrozom

Istraživači OSU-a poduzimaju važan korak prema poboljšanju i produljenju života pacijenata s cističnom fibrozom

Istraživači sa sveučilišta Oregon State i Oregon Health & Science University poduzeli su kritičan korak prema poboljšanju i produljenju života pacijenata s cističnom fibrozom, koji pate od kronično začepljenih dišnih putova i dramatično skraćenog životnog vijeka.

Tim znanstvenika i kliničara razvio je nanočestice lipida koje se mogu inhalirati i koje mogu učinkovito dostaviti glasničku RNK u pluća, potičući plućne stanice da proizvode protein koji sprječava bolest.

Rezultati su objavljeni u ACS Nano.

Istraživanje su vodili postdoktorand Jeonghwan Kim i Gaurav Sahay, izvanredni profesor farmaceutskih znanosti na Farmaceutskom fakultetu OSU, koji proučava lipidne nanočestice ili LNP kao prijenosnike gena s fokusom na cističnu fibrozu. Lipidi su masne kiseline i slični organski spojevi, uključujući mnoga prirodna ulja i voskove, a nanočestice su sićušni komadići materijala veličine od jednog do 100 milijarditog dijela metra.

Cistična fibroza je progresivna genetska bolest koja rezultira dugotrajnom infekcijom pluća i pogađa 30 000 ljudi u Sjedinjenim Državama, s oko 1 000 novih slučajeva identificiranih svake godine. Više od tri četvrtine bolesnika dijagnosticira se do dobi od 2 godine, a unatoč stalnom napretku u ublažavanju komplikacija, srednji životni vijek još uvijek je samo 40 godina.

Neispravan gen - regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze (CFTR) - uzrokuje bolest koju karakterizira sušenje pluća i nakupljanje sluzi koja blokira dišne ​​putove.

Godine 2018. Sahay i drugi znanstvenici i kliničari na OSU i Sveučilištu za zdravlje i znanost u Oregonu demonstrirali su dokaz koncepta za novu terapiju: učitavanje kemijski modificirane CFTR messenger RNA u LNP, otvarajući vrata molekularnoj medicini koja se može udisati kod kuće.

Nanočestice pune mRNA potiču stanice da pravilno proizvode protein potreban za regulaciju transporta klorida i vode, što je ključno za zdravu respiratornu funkciju.

U trenutnoj studiji modela miša, Sahay i suradnici, uključujući Kelvina MacDonalda, liječnika s OHSU koji liječi pacijente s cističnom fibrozom, dizajnirali su i proizveli nanočestice s posebnim svojstvima koja im omogućuju učinkovitiju dostavu molekularnog tereta plućnim stanicama.

Nanočestice lipida bile su uspješne u isporuci mRNA u cjepivima, ali terapija mRNA temeljena na inhalaciji i dalje je izazovna. LNP-i imaju tendenciju da se raspadnu zbog naprezanja na smicanje tijekom aerosolizacije, što rezultira neučinkovitom isporukom.”

Gaurav Sahay, izvanredni profesor farmaceutskih znanosti, Farmaceutski fakultet OSU

Ono što je potrebno, objašnjava on, su LNP-ovi koji su dovoljno čvrsti da izdrže stvaranje aerosola i prodru kroz ljepljivu sluz, ali još uvijek dovoljno pokretljivi da izvedu ključno kretanje jednom unutar stanice - oni moraju pobjeći iz odjeljka poznatog kao endosom u citosol, gdje preneseni geni mogu obavljati svoju namjeravanu funkciju.

Sahay je 2020. bio koautor rada koji je pokazao da su LNP-ovi koji sadrže fitosterole — biljne molekule kemijski slične kolesterolu — bili deset do sto puta bolji u provođenju endosomalnog bijega; Fitosteroli su promijenili oblik nanočestica iz sfernog u poliedarski i potaknuli njihovo brže kretanje.

U najnovijoj studiji, istraživači su koristili analog kolesterola beta-sitosterol s PEG (polietilen glikol) lipidom za rješavanje izazova trajnosti i manevriranja.

"Povećane koncentracije PEG-a u LNP-ovima omogućile su bolju snagu smicanja i prodiranje sluzi, a β-sitosterol je stvorio ovaj poliedarski oblik koji olakšava izlazak iz endosoma", rekao je Sahay. "Inhalirani LNP rezultirali su lokaliziranom proizvodnjom proteina u plućima miša bez toksičnosti, bilo plućne ili sistemske, a ponovljena primjena rezultirala je kontinuiranom proizvodnjom proteina u plućima."

Nacionalni institut za srce, pluća i krv i Zaklada za cističnu fibrozu podržali su ovo istraživanje, u kojem su sudjelovali i Elissa Bloom, Christopher Acosta i Antony Jozic s Farmaceutskog fakulteta te znanstvenici sa Sveučilišta Duke.

Kako bi dodatno pomaknuli granice znanosti i medicine temeljene na LNP-u, Sahay i četiri druga fakulteta Državnog sveučilišta Oregon nedavno su pokrenuli Centar za inovativnu isporuku lijekova i snimanje (CIDDI).

CIDDI, čiji je domaćin Farmaceutski fakultet, dobio je potporu od 700.000 dolara od dobrotvorne zaklade MJ Murdock za kupnju opreme za proizvodni pogon u translacijskoj nanomedicini – fuziji teorije nanočestica i tehnologije za prevenciju i liječenje bolesti.

Potpora je dodijeljena Sahayu i još sedam drugih istraživača iz OSU-a i OHSU-a. CIDDI se nalazi u zgradi Robertson Life Science Building, koja je izgrađena u Portlandovoj južnoj obali za smještaj znanstvenika sa sveučilišta Oregon State, OHSU i Portland State University.

OSU i OHSU osiguravaju 600.000 dolara dodatnih sredstava za daljnje jačanje partnerstva između sveučilišta u Oregonu i isporuku translacijske nanomedicine sljedeće generacije u korist Oregona i šire, rekao je Sahay.

Sahay i Oleh Taratula s Farmaceutskog fakulteta direktori su CIDDI-ja, a kolege iz farmacije Olena Taratula, Adam Alani i Conroy Sun također su članovi osnivači.

Izvor:

Državno sveučilište Oregon

Referenca:

Kim, J. i sur. (2022) Inženjering lipidnih nanočestica za poboljšanu intracelularnu dostavu mRNA inhalacijom. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.