OSU mokslininkai žengia svarbų žingsnį gerindami ir pratęsdami cistine fibroze sergančių pacientų gyvenimą

OSU mokslininkai žengia svarbų žingsnį gerindami ir pratęsdami cistine fibroze sergančių pacientų gyvenimą

Oregono valstijos universiteto ir Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkai žengė svarbų žingsnį gerindami ir pailgindami cistine fibroze sergančių pacientų, kurie kenčia nuo chroniškai užsikimšusių kvėpavimo takų ir smarkiai sutrumpėjusios gyvenimo trukmės, gyvenimą.

Mokslininkų ir gydytojų komanda sukūrė įkvepiamų lipidų nanodaleles, kurios gali efektyviai pristatyti RNR pasiuntinį į plaučius, stimuliuodamos plaučių ląsteles gaminti baltymą, kuris užkerta kelią ligai.

Rezultatai buvo paskelbti ACS Nano.

Tyrimui vadovavo doktorantas Jeonghwanas Kim ir Gauravas Sahay, farmacijos mokslų docentas OSU Farmacijos koledže, kuris tiria lipidų nanodaleles arba LNP, kaip genų pristatymo priemones, daugiausia dėmesio skiriant cistinei fibrozei. Lipidai yra riebalų rūgštys ir panašūs organiniai junginiai, įskaitant daugybę natūralių aliejų ir vaškų, o nanodalelės yra mažytės medžiagos gabalėliai, kurių dydis svyruoja nuo vienos iki 100 milijardųjų metro dalių.

Cistinė fibrozė yra progresuojanti genetinė liga, kuri sukelia nuolatinę plaučių infekciją ir paveikia 30 000 žmonių Jungtinėse Valstijose, kiekvienais metais nustatoma apie 1 000 naujų atvejų. Daugiau nei trims ketvirtadaliams pacientų diagnozuojama iki 2 metų amžiaus, ir nepaisant nuolatinės pažangos mažinant komplikacijas, vidutinė gyvenimo trukmė vis dar yra tik 40 metų.

Sugedęs genas – cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatorius (CFTR) – sukelia ligą, kuriai būdingas plaučių džiūvimas ir gleivių kaupimasis, blokuojantis kvėpavimo takus.

2018 m. Sahay ir kiti OSU bei Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkai ir gydytojai pademonstravo naujos terapijos koncepcijos įrodymą: chemiškai modifikuotos CFTR pasiuntinio RNR įkėlimas į LNP, atveriant duris molekulinei medicinai, kurią būtų galima įkvėpti namuose.

MRNR pakrautos nanodalelės skatina ląsteles tinkamai gaminti baltymą, reikalingą chlorido ir vandens transportavimui reguliuoti, o tai yra labai svarbu sveikai kvėpavimo funkcijai.

Dabartiniame pelės modelio tyrime Sahay ir bendradarbiai, įskaitant Kelviną MacDonaldą, OHSU gydytoją, gydantį cistine fibroze sergančius pacientus, sukūrė ir pagamino nanodaleles, pasižyminčias ypatingomis savybėmis, kurios leidžia jiems efektyviau pristatyti savo molekulinę naudingąją apkrovą į plaučių ląsteles.

Lipidų nanodalelės sėkmingai pristatė mRNR vakcinose, tačiau inhaliacinė mRNR terapija išliko sudėtinga. LNP linkę suskaidyti dėl šlyties įtempių aerozoliacijos metu, todėl tiekimas neveiksmingas.

Gauravas Sahay, OSU Farmacijos kolegijos farmacijos mokslų docentas

Jis aiškina, kad reikalingi LNP, kurie yra pakankamai tvirti, kad atlaikytų aerozoliaciją ir prasiskverbtų į lipnias gleives, bet vis tiek pakankamai manevringi, kad patekę į ląstelę atliktų pagrindinį judesį – jie turi išeiti iš skyriaus, vadinamo endosoma, į citozolį, kur perkelti genai gali atlikti numatytą funkciją.

2020 m. Sahay bendraautorius paskelbė, kad LNP, kurių sudėtyje yra fitosterolių – augalinės kilmės molekulių, chemiškai panašių į cholesterolį, – nuo ​​dešimties iki šimto kartų geriau pabėgo iš endosomų. Fitosteroliai pakeitė nanodalelių formą iš sferinės į daugiakampę ir paskatino jas greičiau judėti.

Naujausiame tyrime mokslininkai panaudojo cholesterolio analogą beta-sitosterolį su PEG (polietilenglikolio) lipidu, kad spręstų ilgaamžiškumo ir manevringumo problemas.

"Padidėjusi PEG koncentracija LNP suteikė geresnį šlyties stiprumą ir gleivių įsiskverbimą, o β-sitosterolis sukūrė šią daugiakampę formą, kuri palengvina pabėgimą iš endosomos", - sakė Sahay. "Įkvepiami LNP sukėlė lokalizuotą baltymų gamybą pelės plaučiuose be toksiškumo, nei plaučių, nei sisteminio, o pakartotinis vartojimas lėmė ilgalaikę baltymų gamybą plaučiuose."

Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas ir Cistinės fibrozės fondas palaikė šį tyrimą, kuriame taip pat dalyvavo Elissa Bloom, Christopheris Acosta ir Antony Jozic iš Farmacijos koledžo, taip pat mokslininkai iš Duke universiteto.

Siekdami toliau plėsti LNP pagrįsto mokslo ir medicinos ribas, Sahay ir keturi kiti Oregono valstijos universiteto fakultetai neseniai įkūrė Inovatyvių vaistų pristatymo ir vaizdo gavimo centrą (CIDDI).

CIDDI, kurį rengia Farmacijos koledžas, gavo 700 000 USD dotaciją iš MJ Murdock Charitable Trust, kad įsigytų įrangą transliacinės nanomedicinos gamybos įrenginiui – nanodalelių teorijos ir technologijos sintezei, siekiant užkirsti kelią ir gydyti ligas.

Dotacija buvo suteikta Sahay ir dar septyniems tyrėjams iš OSU ir OHSU. CIDDI yra Robertson Life Science pastate, kuris buvo pastatytas Portlando pietinėje pakrantėje, kad apgyvendintų Oregono valstijos universiteto, OHSU ir Portlando valstijos universiteto mokslininkus.

Sahay sakė, kad OSU ir OHSU skiria 600 000 USD papildomą finansavimą, kad toliau stiprintų partnerystę tarp Oregono universitetų ir pristatytų naujos kartos transliacinę nanomediciną, kuri būtų naudinga Oregone ir už jo ribų.

Sahay ir Oleh Taratula iš Farmacijos koledžo yra CIDDI direktoriai, o vaistinių kolegos Olena Taratula, Adam Alani ir Conroy Sun taip pat yra steigėjai.

Šaltinis:

Oregono valstijos universitetas

Nuoroda:

Kim, J. ir kt. (2022) Lipidų nanodalelių inžinerija, skirta pagerinti mRNR tiekimą į ląstelę įkvėpus. ACS nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.