OSU pētnieki sper nozīmīgu soli, lai uzlabotu un pagarinātu cistiskās fibrozes pacientu dzīvi

OSU pētnieki sper nozīmīgu soli, lai uzlabotu un pagarinātu cistiskās fibrozes pacientu dzīvi

Oregonas Valsts universitātes un Oregonas Veselības un zinātnes universitātes pētnieki ir spēruši būtisku soli, lai uzlabotu un pagarinātu cistiskās fibrozes pacientu dzīvi, kuri cieš no hroniski bloķētiem elpceļiem un dramatiski saīsināta dzīves ilguma.

Zinātnieku un klīnicistu komanda ir izstrādājusi inhalējamas lipīdu nanodaļiņas, kas var efektīvi nogādāt RNS kurjeru plaušās, stimulējot plaušu šūnas ražot proteīnu, kas kavē slimību.

Rezultāti tika publicēti ACS Nano.

Pētījumu vadīja pēcdoktorantūras kolēģis Jeonghwan Kim un Gaurav Sahay, farmācijas zinātņu asociētais profesors OSU Farmācijas koledžā, kurš pēta lipīdu nanodaļiņas vai LNP kā gēnu piegādes līdzekļus, koncentrējoties uz cistisko fibrozi. Lipīdi ir taukskābes un līdzīgi organiskie savienojumi, tostarp daudzas dabīgās eļļas un vaski, un nanodaļiņas ir sīki materiāla gabaliņi, kuru izmērs svārstās no vienas līdz 100 miljardajām daļām.

Cistiskā fibroze ir progresējoša ģenētiska slimība, kas izraisa pastāvīgu plaušu infekciju un skar 30 000 cilvēku Amerikas Savienotajās Valstīs, un katru gadu tiek konstatēti aptuveni 1000 jauni gadījumi. Vairāk nekā trīs ceturtdaļām pacientu diagnosticē 2 gadu vecumā, un, neskatoties uz stabilu progresu komplikāciju mazināšanā, vidējais paredzamais dzīves ilgums joprojām ir tikai 40 gadi.

Bojāts gēns - cistiskās fibrozes transmembrānas vadītspējas regulators (CFTR) - izraisa slimību, kurai raksturīga plaušu izžūšana un gļotu uzkrāšanās, kas bloķē elpceļus.

2018. gadā Sahajs un citi zinātnieki un klīnicisti OSU un Oregonas Veselības un zinātnes universitātē demonstrēja jaunas terapijas koncepcijas pierādījumu: ķīmiski modificētas CFTR messenger RNS ielādēšana LNP, paverot durvis molekulārajām zālēm, kuras varētu ieelpot mājās.

Ar mRNS ielādētās nanodaļiņas liek šūnām pareizi ražot proteīnu, kas nepieciešams, lai regulētu hlorīda un ūdens transportēšanu, kas ir ļoti svarīga veselīgai elpošanas funkcijai.

Pašreizējā peles modeļa pētījumā Sahay un līdzstrādnieki, tostarp Kelvins Makdonalds, OHSU ārsts, kurš ārstē cistiskās fibrozes pacientus, izstrādāja un ražoja nanodaļiņas ar īpašām īpašībām, kas ļauj efektīvāk piegādāt savu molekulāro slodzi plaušu šūnām.

Lipīdu nanodaļiņām ir izdevies nodrošināt mRNS vakcīnās, taču mRNS terapija, kuras pamatā ir inhalācijas, joprojām ir sarežģīta. LNP mēdz sadalīties bīdes sprieguma dēļ aerosolizācijas laikā, izraisot neefektīvu piegādi.

Gauravs Sahajs, OSU Farmācijas koledžas farmācijas zinātņu asociētais profesors

Viņš skaidro, ka ir nepieciešami LNP, kas ir pietiekami izturīgi, lai izturētu aerosolizāciju un iekļūtu lipīgās gļotās, taču joprojām ir pietiekami manevrējami, lai, nonākot šūnā, veiktu atslēgas kustību - tiem ir jāizkļūst no nodalījuma, kas pazīstams kā endosoma, citozolā, kur pārnestie gēni var veikt paredzēto funkciju.

Sahajs 2020. gadā bija līdzautors dokumentam, kurā tika parādīts, ka LNP, kas satur fitosterīnus — augu izcelsmes molekulas, kas ķīmiski līdzīgas holesterīnam, — ir desmit līdz simts reižu labākas endosomālās aizbēgšanas veikšanā; Fitosterīni mainīja nanodaļiņu formu no sfēriskas uz daudzskaldni un lika tām pārvietoties ātrāk.

Jaunākajā pētījumā pētnieki izmantoja holesterīna analogu beta-sitosterīnu ar PEG (polietilēnglikola) lipīdu, lai risinātu izturības un manevrēšanas problēmas.

"Palielināta PEG koncentrācija LNP nodrošināja labāku bīdes spēku un gļotu iespiešanos, un β-sitosterīns izveidoja šo daudzskaldņu formu, kas atvieglo izkļūšanu no endosomas," sacīja Sahajs. "Inhalētie LNP izraisīja lokalizētu olbaltumvielu veidošanos peles plaušās bez toksicitātes, vai nu plaušu, vai sistēmiskas, un atkārtota ievadīšana izraisīja ilgstošu olbaltumvielu veidošanos plaušās."

Nacionālais sirds, plaušu un asins institūts un Cistiskās fibrozes fonds atbalstīja šo pētījumu, kurā piedalījās arī Elissa Blūma, Kristofers Acosta un Antonijs Joziks no Farmācijas koledžas, kā arī zinātnieki no Djūka universitātes.

Lai vēl vairāk virzītu uz LNP balstītas zinātnes un medicīnas robežas, Sahay un četri citi Oregonas štata universitātes mācībspēki nesen izveidoja Inovatīvu zāļu piegādes un attēlveidošanas centru (CIDDI).

CIDDI, ko rīko Farmācijas koledža, saņēma USD 700 000 dotāciju no MJ Murdock Charitable Trust, lai iegādātos iekārtas translācijas nanomedicīnas ražošanas iekārtai — nanodaļiņu teorijas un tehnoloģiju saplūšanai slimību profilaksei un ārstēšanai.

Dotācija tika piešķirta Sahay un septiņiem citiem izmeklētājiem no OSU un OHSU. CIDDI atrodas Robertson Life Science ēkā, kas tika uzcelta Portlendas dienvidu krastmalā, lai izmitinātu zinātniekus no Oregonas štata universitātes, OHSU un Portlendas štata universitātes.

Sahay teica, ka OSU un OHSU piešķir papildu finansējumu 600 000 USD apmērā, lai turpinātu stiprināt partnerības starp Oregonas universitātēm un piegādātu nākamās paaudzes translatīvo nanomedicīnu, lai gūtu labumu Oregonas štatā un ārpus tās.

Sahay un Oleh Taratula no Farmācijas koledžas ir CIDDI direktori, un farmācijas kolēģi Olena Taratula, Adam Alani un Conroy Sun ir arī dibinātāji.

Avots:

Oregonas štata universitāte

Atsauce:

Kim, J. u.c. (2022) Lipīdu nanodaļiņu izstrāde, lai uzlabotu mRNS intracelulāru piegādi, izmantojot ieelpošanu. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.