Suche
Mein Konto
OSU-onderzoekers zetten een belangrijke stap in de richting van het verbeteren en verlengen van de levens van patiënten met cystische fibrose
Onderzoekers van de Oregon State University en de Oregon Health & Science University hebben een cruciale stap gezet in de richting van het verbeteren en verlengen van de levens van patiënten met cystische fibrose, die lijden aan chronisch geblokkeerde luchtwegen en een dramatisch kortere levensverwachting. Het team van wetenschappers en artsen heeft inhaleerbare lipide-nanodeeltjes ontwikkeld die effectief boodschapper-RNA aan de longen kunnen afleveren, waardoor longcellen worden gestimuleerd het eiwit te produceren dat de ziekte tegengaat. De resultaten zijn gepubliceerd in ACS Nano. Het onderzoek werd geleid door postdoctoraal Jeonghwan Kim en Gaurav Sahay, universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen aan het OSU College of Pharmacy, die lipide-nanodeeltjes, of LNP's, ontwikkelden...
OSU-onderzoekers zetten een belangrijke stap in de richting van het verbeteren en verlengen van de levens van patiënten met cystische fibrose
Onderzoekers van de Oregon State University en de Oregon Health & Science University hebben een cruciale stap gezet in de richting van het verbeteren en verlengen van de levens van patiënten met cystische fibrose, die lijden aan chronisch geblokkeerde luchtwegen en een dramatisch kortere levensverwachting.
Het team van wetenschappers en artsen heeft inhaleerbare lipide-nanodeeltjes ontwikkeld die effectief boodschapper-RNA aan de longen kunnen afleveren, waardoor longcellen worden gestimuleerd het eiwit te produceren dat de ziekte tegengaat.
De resultaten zijn gepubliceerd in ACS Nano.
Het onderzoek werd geleid door postdoctoraal Jeonghwan Kim en Gaurav Sahay, universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen aan het OSU College of Pharmacy, die lipide-nanodeeltjes, of LNP's, bestudeert als genafgiftevehikels met een focus op cystische fibrose. Lipiden zijn vetzuren en soortgelijke organische verbindingen, waaronder veel natuurlijke oliën en wassen, en nanodeeltjes zijn kleine stukjes materiaal die in grootte variëren van één tot 100 miljardsten van een meter.
Cystic fibrosis is een progressieve genetische ziekte die resulteert in aanhoudende longinfectie en die 30.000 mensen in de Verenigde Staten treft, waarbij jaarlijks ongeveer 1.000 nieuwe gevallen worden vastgesteld. Ruim driekwart van de patiënten wordt op de leeftijd van twee jaar gediagnosticeerd, en ondanks de gestage vooruitgang bij het verlichten van complicaties is de gemiddelde levensverwachting nog steeds slechts 40 jaar.
Een defect gen – de cystische fibrose transmembraangeleidingsregulator (CFTR) – veroorzaakt de ziekte, die wordt gekenmerkt door het uitdrogen van de longen en de ophoping van slijm die de luchtwegen blokkeert.
In 2018 demonstreerden Sahay en andere wetenschappers en clinici van OSU en Oregon Health & Science University het proof-of-concept voor een nieuwe therapie: het laden van chemisch gemodificeerd CFTR-messenger-RNA in LNP's, waardoor de deur werd geopend voor moleculaire medicijnen die thuis kunnen worden ingeademd.
De met mRNA beladen nanodeeltjes zorgen ervoor dat cellen op de juiste manier een eiwit produceren dat nodig is om het chloride- en watertransport te reguleren, wat van cruciaal belang is voor een gezonde ademhalingsfunctie.
In de huidige muismodelstudie ontwierpen en vervaardigden Sahay en medewerkers, waaronder Kelvin MacDonald, een OHSU-arts die patiënten met cystische fibrose behandelt, nanodeeltjes met speciale eigenschappen waardoor ze hun moleculaire lading effectiever aan longcellen kunnen afleveren.
Lipide nanodeeltjes zijn succesvol geweest in het afleveren van mRNA in vaccins, maar op inhalatie gebaseerde mRNA-therapie blijft een uitdaging. LNP’s hebben de neiging uit elkaar te vallen als gevolg van schuifspanning tijdens aërosolisatie, wat resulteert in een ineffectieve toediening.”
Gaurav Sahay, universitair hoofddocent farmaceutische wetenschappen, OSU College of Pharmacy
Wat nodig is, legt hij uit, zijn LNP's die sterk genoeg zijn om aërosolvorming te weerstaan en kleverig slijm binnen te dringen, maar nog steeds manoeuvreerbaar genoeg om een belangrijke beweging uit te voeren zodra ze zich in een cel bevinden - ze moeten ontsnappen uit een compartiment dat bekend staat als een endosoom naar het cytosol, waar de overgedragen genen hun beoogde functie kunnen uitvoeren.
Sahay was in 2020 co-auteur van een artikel waaruit bleek dat LNP's die fytosterolen bevatten – plantaardige moleculen die chemisch vergelijkbaar zijn met cholesterol – tien tot honderd keer beter waren in het uitvoeren van endosomale ontsnapping; De fytosterolen veranderden de vorm van de nanodeeltjes van bolvormig naar veelvlakkig, waardoor ze sneller gingen bewegen.
In de laatste studie gebruikten onderzoekers de cholesterolanaloog beta-sitosterol met een PEG-lipide (polyethyleenglycol) om uitdagingen op het gebied van duurzaamheid en manoeuvreerbaarheid aan te pakken.
“Verhoogde PEG-concentraties in de LNP’s zorgden voor een betere schuifsterkte en penetratie van slijm, en β-sitosterol creëerde deze veelvlakkige vorm die ontsnapping uit het endosoom vergemakkelijkt,” zei Sahay. “Geïnhaleerde LNP’s resulteerden in gelokaliseerde eiwitproductie in de muizenlong zonder toxiciteit, zowel long- als systemisch, en herhaalde toediening resulteerde in aanhoudende eiwitproductie in de long.”
Het National Heart, Lung and Blood Institute en de Cystic Fibrosis Foundation ondersteunden dit onderzoek, waarbij ook Elissa Bloom, Christopher Acosta en Antony Jozic van het College of Pharmacy betrokken waren, evenals wetenschappers van Duke University.
Om de grenzen van de op LNP gebaseerde wetenschap en geneeskunde verder te verleggen, hebben Sahay en vier andere faculteiten van de Oregon State University onlangs het Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI) gelanceerd.
CIDDI, georganiseerd door het College of Pharmacy, ontving een subsidie van $700.000 van de MJ Murdock Charitable Trust voor de aanschaf van apparatuur voor een productiefaciliteit in translationele nanogeneeskunde – de samensmelting van nanodeeltjestheorie en technologie om ziekten te voorkomen en te behandelen.
De subsidie werd toegekend aan Sahay en zeven andere onderzoekers van OSU en OHSU. CIDDI is gevestigd in het Robertson Life Science Building, dat werd gebouwd in de South Waterfront in Portland om wetenschappers van de Oregon State University, OHSU en Portland State University te huisvesten.
OSU en OHSU verstrekken 600.000 dollar aan aanvullende financiering om de partnerschappen tussen de universiteiten van Oregon verder te versterken en translationele nanogeneeskunde van de volgende generatie te leveren ten behoeve van Oregon en daarbuiten, aldus Sahay.
Sahay en Oleh Taratula van het College of Pharmacy zijn de directeuren van CIDDI, en apotheekcollega's Olena Taratula, Adam Alani en Conroy Sun zijn ook stichtende leden.
Bron:
Referentie:
Kim, J., et al. (2022) Engineering van lipide-nanodeeltjes voor verbeterde intracellulaire afgifte van mRNA via inhalatie. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.
.