OSU-forskere tar et viktig skritt mot å forbedre og forlenge livene til pasienter med cystisk fibrose

OSU-forskere tar et viktig skritt mot å forbedre og forlenge livene til pasienter med cystisk fibrose

Forskere ved Oregon State University og Oregon Health & Science University har tatt et kritisk skritt mot å forbedre og forlenge livene til pasienter med cystisk fibrose, som lider av kronisk blokkerte luftveier og en dramatisk forkortet levetid.

Teamet av forskere og klinikere har utviklet inhalerbare lipidnanopartikler som effektivt kan levere budbringer-RNA til lungene, og stimulerer lungeceller til å produsere proteinet som hindrer sykdommen.

Resultatene ble publisert i ACS Nano.

Forskningen ble ledet av postdoktor Jeonghwan Kim og Gaurav Sahay, en førsteamanuensis i farmasøytiske vitenskaper ved OSU College of Pharmacy, som studerer lipid-nanopartikler, eller LNP, som genleveringsmidler med fokus på cystisk fibrose. Lipider er fettsyrer og lignende organiske forbindelser, inkludert mange naturlige oljer og voks, og nanopartikler er bittesmå biter av materiale som varierer i størrelse fra én til 100 milliarddeler av en meter.

Cystisk fibrose er en progressiv genetisk sykdom som resulterer i vedvarende lungeinfeksjon og påvirker 30 000 mennesker i USA, med rundt 1000 nye tilfeller identifisert hvert år. Mer enn tre fjerdedeler av pasientene er diagnostisert innen 2 år, og til tross for jevn fremgang i å lindre komplikasjoner, er median forventet levealder fortsatt bare 40 år.

Et defekt gen - cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) - forårsaker sykdommen, som er preget av lungetørking og slimoppbygging som blokkerer luftveiene.

I 2018 demonstrerte Sahay og andre forskere og klinikere ved OSU og Oregon Health & Science University proof of concept for en ny terapi: lasting av kjemisk modifisert CFTR-budbringer-RNA i LNP-er, og åpnet døren til molekylær medisin som kan inhaleres hjemme.

De mRNA-lastede nanopartikler får celler til å produsere et protein som er nødvendig for å regulere klorid- og vanntransport, noe som er avgjørende for sunn luftveisfunksjon.

I den nåværende musemodellstudien designet og produserte Sahay og samarbeidspartnere, inkludert Kelvin MacDonald, en OHSU-lege som behandler pasienter med cystisk fibrose, nanopartikler med spesielle egenskaper som lar dem levere sin molekylære nyttelast til lungeceller mer effektivt.

Lipid-nanopartikler har vært vellykket i å levere mRNA i vaksiner, men inhalasjonsbasert mRNA-terapi har fortsatt vært utfordrende. LNP-er har en tendens til å bryte fra hverandre på grunn av skjærspenning under aerosolisering, noe som resulterer i ineffektiv levering."

Gaurav Sahay, førsteamanuensis i farmasøytiske vitenskaper, OSU College of Pharmacy

Det som trengs, forklarer han, er LNP-er som er tøffe nok til å tåle aerosolisering og penetrere klebrig slim, men som fortsatt er manøvrerbare nok til å utføre en nøkkelbevegelse en gang inne i en celle - de må rømme fra et rom kjent som et endosom inn i cytosolen, hvor de overførte genene kan utføre sin tiltenkte funksjon.

Sahay var medforfatter av et papir i 2020 som viste at LNP-er som inneholder fytosteroler - plantebaserte molekyler som er kjemisk lik kolesterol - var ti til hundre ganger bedre til å utføre endosomal rømming; Fytosterolene endret formen på nanopartikler fra sfæriske til polyedriske og fikk dem til å bevege seg raskere.

I den siste studien brukte forskerne kolesterolanalogen beta-sitosterol med et PEG (polyetylenglykol) lipid for å møte utfordringer med holdbarhet og manøvrerbarhet.

"Økte PEG-konsentrasjoner i LNP-ene ga bedre skjærstyrke og slimpenetrasjon, og β-sitosterol skapte denne polyedriske formen som letter flukt fra endosomet," sa Sahay. "Inhalerte LNP-er resulterte i lokalisert proteinproduksjon i muselungen uten toksisitet, verken pulmonal eller systemisk, og gjentatt administrering resulterte i vedvarende proteinproduksjon i lungen."

National Heart, Lung and Blood Institute og Cystic Fibrosis Foundation støttet denne forskningen, som også inkluderte Elissa Bloom, Christopher Acosta og Antony Jozic fra College of Pharmacy, samt forskere fra Duke University.

For ytterligere å flytte grensene for LNP-basert vitenskap og medisin, lanserte Sahay og fire andre fakulteter ved Oregon State University nylig Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI).

CIDDI, arrangert av College of Pharmacy, mottok et stipend på 700 000 dollar fra MJ Murdock Charitable Trust for å kjøpe utstyr til et produksjonsanlegg innen translasjonell nanomedisin – fusjonen av nanopartikkelteori og teknologi for å forebygge og behandle sykdom.

Tilskuddet ble tildelt Sahay og syv andre etterforskere fra OSU og OHSU. CIDDI ligger i Robertson Life Science Building, som ble bygget i Portlands South Waterfront for å huse forskere fra Oregon State University, OHSU og Portland State University.

OSU og OHSU gir $600 000 i tilleggsfinansiering for ytterligere å styrke partnerskap mellom Oregon-universiteter og levere neste generasjons translasjonsnanomedisin til fordel for Oregon og utover, sa Sahay.

Sahay og Oleh Taratula fra College of Pharmacy er direktørene for CIDDI, og apotekkollegene Olena Taratula, Adam Alani og Conroy Sun er også grunnleggende medlemmer.

Kilde:

Oregon State University

Referanse:

Kim, J., et al. (2022) Engineering lipid nanopartikler for forbedret intracellulær levering av mRNA via inhalering. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.