Naukowcy z OSU podejmują ważny krok w kierunku poprawy i przedłużenia życia pacjentów z mukowiscydozą

Naukowcy z OSU podejmują ważny krok w kierunku poprawy i przedłużenia życia pacjentów z mukowiscydozą

Naukowcy z Oregon State University i Oregon Health & Science University wykonali kluczowy krok w kierunku poprawy i przedłużenia życia pacjentów z mukowiscydozą, którzy cierpią na przewlekłą blokadę dróg oddechowych i dramatycznie krótszą średnią długość życia.

Zespół naukowców i klinicystów opracował wdychane nanocząsteczki lipidowe, które mogą skutecznie dostarczać informacyjny RNA do płuc, stymulując komórki płuc do wytwarzania białka, które udaremnia chorobę.

Wyniki opublikowano w czasopiśmie ACS Nano.

Badaniami kierował doktor habilitowany Jeonghwan Kim i Gaurav Sahay, profesor nadzwyczajny nauk farmaceutycznych w OSU College of Pharmacy, który bada nanocząstki lipidowe, czyli LNP, jako nośniki dostarczania genów, ze szczególnym uwzględnieniem mukowiscydozy. Lipidy to kwasy tłuszczowe i podobne związki organiczne, w tym wiele naturalnych olejów i wosków, a nanocząsteczki to maleńkie kawałki materiału o wielkości od jednej do 100 miliardowych części metra.

Mukowiscydoza to postępująca choroba genetyczna, która powoduje uporczywe zakażenie płuc i dotyka 30 000 osób w Stanach Zjednoczonych, a każdego roku wykrywa się około 1000 nowych przypadków. U ponad trzech czwartych pacjentów diagnoza następuje przed 2. rokiem życia i pomimo stałego postępu w łagodzeniu powikłań, średnia długość życia nadal wynosi zaledwie 40 lat.

Wadliwy gen – transbłonowy regulator przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR) – powoduje chorobę charakteryzującą się wysuszeniem płuc i gromadzeniem się śluzu blokującego drogi oddechowe.

W 2018 roku Sahay oraz inni naukowcy i klinicyści z OSU i Oregon Health & Science University zademonstrowali dowód słuszności koncepcji nowej terapii: ładowanie chemicznie zmodyfikowanego informacyjnego RNA CFTR do LNP, otwierając drzwi do medycyny molekularnej, którą można wdychać w domu.

Nanocząsteczki obciążone mRNA powodują, że komórki prawidłowo wytwarzają białko potrzebne do regulacji transportu chlorków i wody, co ma kluczowe znaczenie dla zdrowego funkcjonowania układu oddechowego.

W bieżącym badaniu na mysim modelu Sahay i współpracownicy, w tym Kelvin MacDonald, lekarz z OHSU leczący pacjentów z mukowiscydozą, zaprojektowali i wyprodukowali nanocząstki o specjalnych właściwościach, które pozwalają im skuteczniej dostarczać ładunek molekularny do komórek płuc.

Nanocząsteczki lipidów z powodzeniem dostarczają mRNA do szczepionek, jednak terapia mRNA oparta na inhalacji pozostaje wyzwaniem. LNP mają tendencję do rozpadania się pod wpływem naprężeń ścinających podczas aerozolizacji, co skutkuje nieskutecznym dostarczaniem.

Gaurav Sahay, profesor nadzwyczajny nauk farmaceutycznych, OSU College of Pharmacy

Wyjaśnia, że ​​potrzebne są LNP, które są wystarczająco wytrzymałe, aby wytrzymać aerozolizację i przenikać lepki śluz, a jednocześnie wystarczająco zwrotne, aby wykonać kluczowy ruch po wejściu do komórki – muszą uciec z przedziału zwanego endosomem do cytozolu, gdzie przeniesione geny mogą spełnić swoją zamierzoną funkcję.

Sahay był współautorem artykułu opublikowanego w 2020 r., który wykazał, że LNP zawierające fitosterole – cząsteczki pochodzenia roślinnego chemicznie podobne do cholesterolu – były dziesięć do stu razy skuteczniejsze w przeprowadzaniu ucieczki z endosomów; Fitosterole zmieniły kształt nanocząstek z kulistego na wielościenny i spowodowały, że poruszały się szybciej.

W najnowszym badaniu naukowcy wykorzystali analog cholesterolu, beta-sitosterol z lipidem PEG (glikol polietylenowy), aby sprostać wyzwaniom związanym z trwałością i zwrotnością.

„Zwiększone stężenia PEG w LNP zapewniły lepszą wytrzymałość na ścinanie i penetrację śluzu, a β-sitosterol stworzył ten wielościenny kształt, który ułatwia ucieczkę z endosomu” – powiedział Sahay. „Wdychane LNP powodowały miejscową produkcję białka w płucach myszy bez toksyczności, zarówno płucnej, jak i ogólnoustrojowej, a wielokrotne podawanie powodowało trwałą produkcję białka w płucach”.

Krajowy Instytut Serca, Płuc i Krwi oraz Fundacja Mukowiscydozy wsparły te badania, w których uczestniczyli także Elissa Bloom, Christopher Acosta i Antony Jozic z College of Pharmacy, a także naukowcy z Duke University.

Aby jeszcze bardziej przesuwać granice nauki i medycyny opartej na LNP, Sahay i czterech innych wykładowców Uniwersytetu Stanowego Oregon uruchomiło niedawno Centrum Innowacyjnego Dostarczania i Obrazowania Leków (CIDDI).

Spotkanie CIDDI, którego gospodarzem jest College of Pharmacy, otrzymało dotację w wysokości 700 000 dolarów od fundacji MJ Murdock Charitable Trust na zakup sprzętu dla zakładu produkcyjnego w zakresie nanomedycyny translacyjnej – połączenia teorii i technologii nanocząstek w celu zapobiegania chorobom i ich leczenia.

Stypendium przyznano Sahayowi i siedmiu innym badaczom z OSU i OHSU. Siedziba CIDDI mieści się w budynku Robertson Life Science Building, który został zbudowany na południowym nabrzeżu w Portland, aby pomieścić naukowców z Oregon State University, OHSU i Portland State University.

OSU i OHSU zapewniają dodatkowe fundusze w wysokości 600 000 dolarów na dalsze wzmacnianie partnerstw między uniwersytetami w Oregonie i dostarczanie nanomedycyny translacyjnej nowej generacji, która przyniesie korzyści Oregonowi i nie tylko, powiedział Sahay.

Sahay i Oleh Taratula z College of Pharmacy są dyrektorami CIDDI, a członkami założycielami są także koledzy z farmacji Olena Taratula, Adam Alani i Conroy Sun.

Źródło:

Uniwersytet Stanowy Oregonu

Odniesienie:

Kim, J. i in. (2022) Inżynieria nanocząstek lipidowych w celu usprawnienia wewnątrzkomórkowego dostarczania mRNA poprzez inhalację. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.