Cercetătorii OSU fac un pas important spre îmbunătățirea și extinderea vieții pacienților cu fibroză chistică

Cercetătorii OSU fac un pas important spre îmbunătățirea și extinderea vieții pacienților cu fibroză chistică

Cercetătorii de la Universitatea de Stat din Oregon și Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon au făcut un pas esențial spre îmbunătățirea și extinderea vieții pacienților cu fibroză chistică, care suferă de blocarea cronică a căilor respiratorii și o speranță de viață redusă dramatic.

Echipa de oameni de știință și clinicieni a dezvoltat nanoparticule de lipide inhalabile care pot livra eficient ARN mesager la plămâni, stimulând celulele pulmonare să producă proteina care împiedică boala.

Rezultatele au fost publicate în ACS Nano.

Cercetarea a fost condusă de colegii postdoctoral Jeonghwan Kim și Gaurav Sahay, profesor asociat de științe farmaceutice la Colegiul de Farmacie OSU, care studiază nanoparticulele lipidice sau LNPs, ca vehicule de livrare a genelor, cu accent pe fibroza chistică. Lipidele sunt acizi grași și compuși organici similari, inclusiv multe uleiuri naturale și ceară, iar nanoparticulele sunt bucăți minuscule de material cu dimensiuni cuprinse între una și 100 de miliarde de metru.

Fibroza chistică este o boală genetică progresivă care are ca rezultat o infecție pulmonară persistentă și afectează 30.000 de persoane din Statele Unite, cu aproximativ 1.000 de cazuri noi identificate în fiecare an. Mai mult de trei sferturi dintre pacienți sunt diagnosticați până la vârsta de 2 ani și, în ciuda progresului constant în atenuarea complicațiilor, speranța medie de viață este încă de doar 40 de ani.

O genă defectuoasă - regulatorul de conductanță transmembranară a fibrozei chistice (CFTR) - provoacă boala, care se caracterizează prin uscarea plămânilor și acumularea de mucus care blochează căile respiratorii.

În 2018, Sahay și alți oameni de știință și clinicieni de la OSU și Oregon Health & Science University au demonstrat dovada conceptului pentru o nouă terapie: încărcarea ARN mesager CFTR modificat chimic în LNP-uri, deschizând ușa medicinei moleculare care ar putea fi inhalată acasă.

Nanoparticulele încărcate cu ARNm determină celulele să producă corect o proteină necesară pentru reglarea transportului de clorură și apă, care este esențială pentru o funcție respiratorie sănătoasă.

În studiul actual de model de șoarece, Sahay și colaboratorii, inclusiv Kelvin MacDonald, un medic OHSU care tratează pacienții cu fibroză chistică, au proiectat și fabricat nanoparticule cu proprietăți speciale care le permit să-și livreze sarcina utilă moleculară celulelor pulmonare mai eficient.

Nanoparticulele lipidice au avut succes în furnizarea ARNm în vaccinuri, dar terapia ARNm pe bază de inhalare a rămas o provocare. LNP-urile tind să se despartă din cauza tensiunii de forfecare în timpul aerosolizării, ceea ce duce la livrare ineficientă.”

Gaurav Sahay, profesor asociat de Științe Farmaceutice, Colegiul de Farmacie OSU

Ceea ce este necesar, explică el, sunt LNP-uri care sunt suficient de rezistente pentru a rezista la aerosol și pentru a pătrunde în mucusul lipicios, dar încă suficient de manevrabile pentru a efectua o mișcare cheie odată în interiorul unei celule - trebuie să scape dintr-un compartiment cunoscut sub numele de endozom în citosol, unde genele transferate își pot îndeplini funcția intenționată.

Sahay a fost co-autor al unei lucrări în 2020 care a arătat că LNP-urile care conțin fitosteroli - molecule pe bază de plante similare chimic cu colesterolul - au fost de zece până la o sută de ori mai bune la evadarea endozomală; Fitosterolii au schimbat forma nanoparticulelor de la sferică la poliedrică și le-au determinat să se miște mai repede.

În cel mai recent studiu, cercetătorii au folosit analogul colesterolului beta-sitosterol cu ​​o lipidă PEG (polietilen glicol) pentru a aborda provocările de durabilitate și manevrabilitate.

„Concentrațiile crescute de PEG în LNP-uri au oferit o rezistență mai bună la forfecare și o penetrare a mucusului, iar β-sitosterolul a creat această formă poliedrică care facilitează evacuarea din endozom”, a spus Sahay. „LNP-urile inhalate au dus la producția localizată de proteine ​​în plămânul șoarecelui fără toxicitate, fie pulmonară, fie sistemică, iar administrarea repetată a dus la o producție susținută de proteine ​​în plămân.”

Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge și Fundația pentru Fibroză Chistică au susținut această cercetare, care a inclus și Elissa Bloom, Christopher Acosta și Antony Jozic de la Colegiul de Farmacie, precum și oameni de știință de la Universitatea Duke.

Pentru a depăși și mai mult granițele științei și medicinei bazate pe LNP, Sahay și alte patru facultăți de la Universitatea de Stat din Oregon au lansat recent Centrul pentru livrarea și imagistica inovatoare a medicamentelor (CIDDI).

CIDDI, găzduit de Colegiul de Farmacie, a primit un grant de 700.000 USD de la MJ Murdock Charitable Trust pentru a cumpăra echipamente pentru o unitate de producție în nanomedicină translațională - fuziunea teoriei și tehnologiei nanoparticulelor pentru prevenirea și tratarea bolilor.

Grantul a fost acordat lui Sahay și altor șapte anchetatori de la OSU și OHSU. CIDDI este situat în clădirea Robertson Life Science, care a fost construită în South Waterfront din Portland pentru a găzdui oameni de știință de la Oregon State University, OHSU și Portland State University.

OSU și OHSU oferă 600.000 de dolari în finanțare suplimentară pentru a consolida și mai mult parteneriatele dintre universitățile din Oregon și pentru a oferi nanomedicină translațională de ultimă generație pentru a beneficia Oregon și nu numai, a spus Sahay.

Sahay și Oleh Taratula de la Colegiul de Farmacie sunt directori ai CIDDI, iar colegii de farmacie Olena Taratula, Adam Alani și Conroy Sun sunt, de asemenea, membri fondatori.

Sursă:

Universitatea de Stat din Oregon

Referinţă:

Kim, J., şi colab. (2022) Nanoparticule lipidice de proiectare pentru livrarea intracelulară îmbunătățită a ARNm prin inhalare. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.