Výskumníci OSU robia dôležitý krok k zlepšeniu a predĺženiu života pacientov s cystickou fibrózou

Výskumníci OSU robia dôležitý krok k zlepšeniu a predĺženiu života pacientov s cystickou fibrózou

Výskumníci z Oregon State University a Oregon Health & Science University urobili zásadný krok smerom k zlepšeniu a predĺženiu života pacientov s cystickou fibrózou, ktorí trpia chronicky upchatými dýchacími cestami a dramaticky skrátenou dĺžkou života.

Tím vedcov a lekárov vyvinul inhalovateľné lipidové nanočastice, ktoré dokážu účinne dodávať mediátorovú RNA do pľúc, stimulujúc pľúcne bunky, aby produkovali proteín, ktorý bráni chorobe.

Výsledky boli publikované v ACS Nano.

Výskum viedli postdoktorand Jeonghwan Kim a Gaurav Sahay, docent farmaceutických vied na OSU College of Pharmacy, ktorý študuje lipidové nanočastice alebo LNP ako nosiče génov so zameraním na cystickú fibrózu. Lipidy sú mastné kyseliny a podobné organické zlúčeniny, vrátane mnohých prírodných olejov a voskov, a nanočastice sú malé kúsky materiálu s veľkosťou od jednej do 100 miliardtín metra.

Cystická fibróza je progresívne genetické ochorenie, ktoré vedie k pretrvávajúcej infekcii pľúc a postihuje 30 000 ľudí v Spojených štátoch, pričom každý rok sa identifikuje približne 1 000 nových prípadov. Viac ako tri štvrtiny pacientov sú diagnostikované do veku 2 rokov a napriek neustálemu pokroku v zmierňovaní komplikácií je stredná dĺžka života stále iba 40 rokov.

Chybný gén – regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy (CFTR) – spôsobuje ochorenie, ktoré je charakterizované vysychaním pľúc a hromadením hlienu, ktorý blokuje dýchacie cesty.

V roku 2018 Sahay a ďalší vedci a lekári z OSU a Oregon Health & Science University demonštrovali dôkaz koncepcie novej terapie: vloženie chemicky modifikovanej CFTR messengerovej RNA do LNP, čím sa otvorili dvere molekulárnej medicíne, ktorú možno inhalovať doma.

Nanočastice naplnené mRNA spôsobujú, že bunky správne produkujú proteín potrebný na reguláciu transportu chloridu a vody, čo je rozhodujúce pre zdravú funkciu dýchania.

V súčasnej štúdii na myšom modeli Sahay a spolupracovníci vrátane Kelvina MacDonalda, lekára OHSU, ktorý lieči pacientov s cystickou fibrózou, navrhli a vyrobili nanočastice so špeciálnymi vlastnosťami, ktoré im umožňujú efektívnejšie dodávať ich molekulárne zaťaženie do pľúcnych buniek.

Lipidové nanočastice boli úspešné pri dodávaní mRNA vo vakcínach, ale terapia mRNA založená na inhalácii bola aj naďalej náročná. LNP majú tendenciu sa rozpadať v dôsledku šmykového napätia počas aerosolizácie, čo vedie k neúčinnému dodávaniu.

Gaurav Sahay, docent farmaceutických vied, OSU College of Pharmacy

Vysvetľuje, že sú potrebné LNP, ktoré sú dostatočne pevné na to, aby vydržali aerosolizáciu a prenikli do lepkavého hlienu, ale stále dostatočne manévrovateľné na vykonanie kľúčového pohybu, keď sú v bunke - musia uniknúť z kompartmentu známeho ako endozóm do cytosolu, kde môžu prenesené gény vykonávať svoju zamýšľanú funkciu.

Sahay bol v roku 2020 spoluautorom článku, ktorý ukázal, že LNP obsahujúce fytosteroly - rastlinné molekuly chemicky podobné cholesterolu - boli desať až stokrát lepšie pri vykonávaní endozomálneho úniku; Fytosteroly zmenili tvar nanočastíc zo sférického na polyedrický a spôsobili ich rýchlejší pohyb.

V najnovšej štúdii výskumníci použili analóg cholesterolu beta-sitosterol s PEG (polyetylénglykol) lipidom na riešenie problémov s odolnosťou a manévrovateľnosťou.

"Zvýšené koncentrácie PEG v LNP poskytli lepšiu šmykovú silu a penetráciu hlienu a β-sitosterol vytvoril tento polyedrický tvar, ktorý uľahčuje únik z endozómu, " povedal Sahay. "Inhalované LNP viedli k lokalizovanej produkcii proteínov v pľúcach myší bez toxicity, či už pľúcnej alebo systémovej, a opakované podávanie viedlo k trvalej produkcii proteínov v pľúcach."

National Heart, Lung and Blood Institute a Cystic Fibrosis Foundation podporili tento výskum, ktorého súčasťou boli aj Elissa Bloom, Christopher Acosta a Antony Jozic z College of Pharmacy, ako aj vedci z Duke University.

S cieľom ďalej posúvať hranice vedy a medicíny založenej na LNP, Sahay a štyri ďalšie fakulty Oregonskej štátnej univerzity nedávno spustili Centrum pre inovatívnu dodávku liekov a zobrazovanie (CIDDI).

CIDDI, ktorého hostiteľom je College of Pharmacy, získal grant 700 000 USD od MJ Murdock Charitable Trust na nákup vybavenia pre výrobné zariadenie v translačnej nanomedicíne – fúzii teórie a technológie nanočastíc na prevenciu a liečbu chorôb.

Grant bol udelený Sahayovi a siedmim ďalším vyšetrovateľom z OSU a OHSU. CIDDI sa nachádza v budove Robertson Life Science Building, ktorá bola postavená na južnom nábreží v Portlande, aby tam sídlila vedci z Oregonskej štátnej univerzity, OHSU a Portlandskej štátnej univerzity.

OSU a OHSU poskytujú dodatočné financovanie vo výške 600 000 dolárov na ďalšie posilnenie partnerstiev medzi univerzitami v Oregone a poskytovanie translačnej nanomedicíny novej generácie v prospech Oregonu aj mimo neho, povedal Sahay.

Sahay a Oleh Taratula z College of Pharmacy sú riaditeľmi CIDDI a kolegovia z farmácie Olena Taratula, Adam Alani a Conroy Sun sú tiež zakladajúcimi členmi.

Zdroj:

Oregonská štátna univerzita

Referencia:

Kim, J., a kol. (2022) Vytvorenie lipidových nanočastíc na vylepšené intracelulárne dodávanie mRNA prostredníctvom inhalácie. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.