Raziskovalci OSU naredijo pomemben korak k izboljšanju in podaljšanju življenja bolnikov s cistično fibrozo

Raziskovalci OSU naredijo pomemben korak k izboljšanju in podaljšanju življenja bolnikov s cistično fibrozo

Raziskovalci na Oregon State University in Oregon Health & Science University so naredili pomemben korak k izboljšanju in podaljšanju življenj bolnikov s cistično fibrozo, ki trpijo zaradi kronično zamašenih dihalnih poti in dramatično skrajšajo pričakovano življenjsko dobo.

Skupina znanstvenikov in klinikov je razvila inhalacijske lipidne nanodelce, ki lahko učinkovito dostavijo messenger RNA v pljuča in stimulirajo pljučne celice, da proizvajajo beljakovine, ki preprečujejo bolezen.

Rezultati so bili objavljeni v ACS Nano.

Raziskavo sta vodila podoktorska sodelavca Jeonghwan Kim in Gaurav Sahay, izredni profesor farmacevtskih znanosti na Visoki šoli za farmacijo OSU, ki preučuje lipidne nanodelce ali LNP kot sredstva za dostavo genov s poudarkom na cistični fibrozi. Lipidi so maščobne kisline in podobne organske spojine, vključno s številnimi naravnimi olji in voski, nanodelci pa so drobni koščki materiala, veliki od ene do 100 milijardk metra.

Cistična fibroza je progresivna genetska bolezen, ki ima za posledico trdovratno okužbo pljuč in prizadene 30.000 ljudi v Združenih državah Amerike, vsako leto pa odkrijejo približno 1.000 novih primerov. Več kot tri četrtine bolnikov se diagnosticira do 2. leta in kljub stalnemu napredku pri lajšanju zapletov je povprečna pričakovana življenjska doba še vedno le 40 let.

Napačen gen – regulator transmembranske prevodnosti (CFTR) cistične fibroze – povzroča bolezen, za katero je značilno sušenje pljuč in kopičenje sluzi, ki blokira dihalne poti.

Leta 2018 so Sahay in drugi znanstveniki in kliniki na OSU in Univerzi za zdravje in znanost v Oregonu predstavili dokaz koncepta za novo terapijo: nalaganje kemično spremenjene CFTR messenger RNA v LNP, kar je odprlo vrata molekularni medicini, ki jo je mogoče vdihavati doma.

Nanodelci, napolnjeni z mRNA, povzročijo, da celice pravilno proizvedejo beljakovino, potrebno za uravnavanje transporta klorida in vode, kar je ključnega pomena za zdravo delovanje dihal.

V trenutni študiji mišjega modela so Sahay in sodelavci, vključno s Kelvinom MacDonaldom, zdravnikom OHSU, ki zdravi bolnike s cistično fibrozo, zasnovali in izdelali nanodelce s posebnimi lastnostmi, ki jim omogočajo učinkovitejšo dostavo njihove molekularne obremenitve v pljučne celice.

Lipidni nanodelci so bili uspešni pri dostavi mRNA v cepivih, vendar je zdravljenje z mRNA na osnovi vdihavanja ostalo izziv. LNP se nagibajo k razpadu zaradi strižne napetosti med aerosolizacijo, kar povzroči neučinkovito dostavo.

Gaurav Sahay, izredni profesor farmacevtskih znanosti, Visoka šola za farmacijo OSU

Kar je potrebno, pojasnjuje, so LNP-ji, ki so dovolj močni, da prenesejo aerosolizacijo in prodrejo skozi lepljivo sluz, vendar še vedno dovolj manevrirani, da izvedejo ključno gibanje, ko so znotraj celice – pobegniti morajo iz predelka, znanega kot endosom, v citosol, kjer lahko preneseni geni opravljajo svojo predvideno funkcijo.

Sahay je leta 2020 soavtor prispevka, ki je pokazal, da so LNP, ki vsebujejo fitosterole – molekule rastlinskega izvora, ki so kemično podobne holesterolu – desetkrat do stokrat boljši pri izvajanju endosomskega pobega; Fitosteroli so spremenili obliko nanodelcev iz sferične v poliedrično in povzročili njihovo hitrejše premikanje.

V najnovejši študiji so raziskovalci uporabili analog holesterola beta-sitosterol z lipidom PEG (polietilen glikol) za reševanje izzivov vzdržljivosti in manevriranja.

"Povečane koncentracije PEG v LNP so zagotovile boljšo strižno trdnost in penetracijo sluzi, β-sitosterol pa je ustvaril to poliedrično obliko, ki olajša pobeg iz endosoma," je dejal Sahay. "Vdihani LNP-ji so povzročili lokalizirano proizvodnjo beljakovin v pljučih miši brez toksičnosti, bodisi pljučne bodisi sistemske, ponavljajoče se dajanje pa je povzročilo trajno proizvodnjo beljakovin v pljučih."

Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri ter Fundacija za cistično fibrozo sta podprla to raziskavo, v kateri so sodelovali tudi Elissa Bloom, Christopher Acosta in Antony Jozic s Fakultete za farmacijo ter znanstveniki z Univerze Duke.

Za nadaljnje premikanje meja znanosti in medicine, ki temelji na LNP, so Sahay in štirje drugi profesorji Oregonske državne univerze nedavno ustanovili Center za inovativno dostavo zdravil in slikanje (CIDDI).

CIDDI, ki ga gosti Visoka šola za farmacijo, je od MJ Murdock Charitable Trust prejel nepovratna sredstva v višini 700.000 $ za nakup opreme za proizvodni obrat v translacijski nanomedicini – zlitje teorije nanodelcev in tehnologije za preprečevanje in zdravljenje bolezni.

Donacija je bila podeljena Sahayu in sedmim drugim preiskovalcem iz OSU in OHSU. CIDDI se nahaja v stavbi Robertson Life Science Building, ki je bila zgrajena v Portlandovi južni obali za bivanje znanstvenikov z Oregon State University, OHSU in Portland State University.

OSU in OHSU zagotavljata 600.000 USD dodatnih sredstev za nadaljnjo krepitev partnerstev med oregonskimi univerzami in zagotavljanje translacijske nanomedicine naslednje generacije v korist Oregona in širše, je dejal Sahay.

Sahay in Oleh Taratula s Visoke šole za farmacijo sta direktorja CIDDI, kolegi iz farmacije Olena Taratula, Adam Alani in Conroy Sun pa so tudi ustanovni člani.

Vir:

Državna univerza Oregon

Referenca:

Kim, J., et al. (2022) Izdelava lipidnih nanodelcev za izboljšano intracelularno dostavo mRNA z vdihavanjem. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.