OSU-forskare tar ett viktigt steg mot att förbättra och förlänga livet för patienter med cystisk fibros

OSU-forskare tar ett viktigt steg mot att förbättra och förlänga livet för patienter med cystisk fibros

Forskare vid Oregon State University och Oregon Health & Science University har tagit ett avgörande steg mot att förbättra och förlänga livet för patienter med cystisk fibros, som lider av kroniskt blockerade luftvägar och en dramatiskt förkortad livslängd.

Teamet av forskare och kliniker har utvecklat inhalerbara lipidnanopartiklar som effektivt kan leverera budbärar-RNA till lungorna, vilket stimulerar lungcellerna att producera det protein som motverkar sjukdomen.

Resultaten publicerades i ACS Nano.

Forskningen leddes av postdoktor Jeonghwan Kim och Gaurav Sahay, en docent i farmaceutiska vetenskaper vid OSU College of Pharmacy, som studerar lipidnanopartiklar, eller LNP, som genleveransvehiklar med fokus på cystisk fibros. Lipider är fettsyror och liknande organiska föreningar, inklusive många naturliga oljor och vaxer, och nanopartiklar är små bitar av material som varierar i storlek från en till 100 miljarddelar av en meter.

Cystisk fibros är en progressiv genetisk sjukdom som resulterar i ihållande lunginfektion och drabbar 30 000 personer i USA, med cirka 1 000 nya fall identifierade varje år. Mer än tre fjärdedelar av patienterna diagnostiseras vid 2 års ålder, och trots stadiga framsteg i att lindra komplikationer är medellivslängden fortfarande bara 40 år.

En felaktig gen - cystisk fibros transmembrankonduktansregulator (CFTR) - orsakar sjukdomen, som kännetecknas av lungtorkning och slemuppbyggnad som blockerar luftvägarna.

Under 2018 visade Sahay och andra forskare och kliniker vid OSU och Oregon Health & Science University proof of concept för en ny terapi: ladda kemiskt modifierad CFTR-budbärar-RNA i LNP, vilket öppnar dörren till molekylär medicin som kan inhaleras hemma.

De mRNA-laddade nanopartiklarna får celler att korrekt producera ett protein som behövs för att reglera klorid- och vattentransport, vilket är avgörande för en sund andningsfunktion.

I den aktuella musmodellstudien designade och tillverkade Sahay och medarbetare, inklusive Kelvin MacDonald, en OHSU-läkare som behandlar patienter med cystisk fibros, nanopartiklar med speciella egenskaper som gör att de kan leverera sin molekylära nyttolast till lungceller mer effektivt.

Lipidnanopartiklar har varit framgångsrika i att leverera mRNA i vacciner, men inhalationsbaserad mRNA-terapi har förblivit utmanande. LNP:er tenderar att bryta isär på grund av skjuvspänning under aerosolisering, vilket resulterar i ineffektiv leverans."

Gaurav Sahay, docent i farmaceutiska vetenskaper, OSU College of Pharmacy

Vad som behövs, förklarar han, är LNP:er som är tillräckligt tuffa för att motstå aerosolisering och penetrera klibbigt slem, men som fortfarande är manövrerbara nog att utföra en nyckelrörelse en gång inuti en cell - de måste fly från ett fack som kallas en endosom in i cytosolen, där de överförda generna kan utföra sin avsedda funktion.

Sahay var medförfattare till en artikel 2020 som visade att LNP som innehåller fytosteroler - växtbaserade molekyler som liknar kolesterol kemiskt - var tio till hundra gånger bättre på att utföra endosomala flykt; Fytosterolerna ändrade formen på nanopartiklarna från sfäriska till polyedriska och fick dem att röra sig snabbare.

I den senaste studien använde forskare kolesterolanalogen beta-sitosterol med en PEG-lipid (polyetylenglykol) för att ta itu med hållbarhets- och manövrerbarhetsutmaningar.

"Ökade PEG-koncentrationer i LNP gav bättre skjuvhållfasthet och slempenetration, och β-sitosterol skapade denna polyedriska form som underlättar flykt från endosomen," sa Sahay. "Inhalerade LNP resulterade i lokaliserad proteinproduktion i muslungan utan toxicitet, vare sig pulmonell eller systemisk, och upprepad administrering resulterade i ihållande proteinproduktion i lungan."

National Heart, Lung and Blood Institute och Cystic Fibrosis Foundation stödde denna forskning, som även inkluderade Elissa Bloom, Christopher Acosta och Antony Jozic från College of Pharmacy, samt forskare från Duke University.

För att ytterligare tänja på gränserna för LNP-baserad vetenskap och medicin, lanserade Sahay och fyra andra fakulteter vid Oregon State University nyligen Center for Innovative Drug Delivery and Imaging (CIDDI).

CIDDI, som arrangeras av College of Pharmacy, fick ett anslag på 700 000 USD från MJ Murdock Charitable Trust för att köpa utrustning för en tillverkningsanläggning inom translationell nanomedicin – fusionen av nanopartikelteori och teknologi för att förebygga och behandla sjukdomar.

Bidraget tilldelades Sahay och sju andra utredare från OSU och OHSU. CIDDI ligger i Robertson Life Science Building, som byggdes i Portlands South Waterfront för att hysa forskare från Oregon State University, OHSU och Portland State University.

OSU och OHSU tillhandahåller $600 000 i ytterligare finansiering för att ytterligare stärka partnerskap mellan Oregon-universitet och leverera nästa generations translationell nanomedicin till gagn för Oregon och bortom, sa Sahay.

Sahay och Oleh Taratula från College of Pharmacy är chefer för CIDDI, och apotekskollegorna Olena Taratula, Adam Alani och Conroy Sun är också grundande medlemmar.

Källa:

Oregon State University

Hänvisning:

Kim, J., et al. (2022) Engineering lipid nanopartiklar för förbättrad intracellulär leverans av mRNA via inandning. ACS Nano. doi.org/10.1021/acsnano.2c05647.

.