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Disminución de los niveles de proteínas específicas asociados con la enfermedad de Alzheimer, no la formación de placas amiloides
Una nueva investigación de la Universidad de Cincinnati respalda la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer es causada por una disminución en los niveles de una proteína específica, contrariamente a una teoría predominante que ha sido cuestionada recientemente. Los investigadores de la UC dirigidos por Alberto Espay, MD, y Andrea Sturchio, MD, publicaron la investigación en colaboración con el Instituto Karolinska en Suecia el 4 de octubre en el Journal of Alzheimer's Disease. Desafiando la hipótesis predominante La investigación se centra en una proteína llamada beta-amiloide. Normalmente, la proteína realiza sus funciones en el cerebro de forma soluble, es decir, soluble en agua, pero a veces se endurece...
Disminución de los niveles de proteínas específicas asociados con la enfermedad de Alzheimer, no la formación de placas amiloides
Una nueva investigación de la Universidad de Cincinnati respalda la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer es causada por una disminución en los niveles de una proteína específica, contrariamente a una teoría predominante que ha sido cuestionada recientemente.
Los investigadores de la UC dirigidos por Alberto Espay, MD, y Andrea Sturchio, MD, publicaron la investigación en colaboración con el Instituto Karolinska en Suecia el 4 de octubre en el Journal of Alzheimer's Disease.
Desafiando la hipótesis predominante
La investigación se centra en una proteína llamada beta-amiloide. Normalmente, la proteína realiza sus funciones en el cerebro de forma soluble, es decir, soluble en agua, pero a veces se endurece formando grumos llamados placas amiloides.
La sabiduría convencional en el campo de la investigación del Alzheimer durante más de 100 años ha sido que el Alzheimer es causado por la formación de placas amiloides en el cerebro. Sin embargo, Espay y sus colegas plantearon la hipótesis de que las placas eran simplemente el resultado de una disminución en el nivel de beta-amiloide soluble en el cerebro. Estos niveles disminuyen porque la proteína normal se transforma en placas amiloides anormales bajo estrés biológico, metabólico o infeccioso.
"La paradoja es que muchos de nosotros desarrollamos placas en el cerebro a medida que envejecemos y, sin embargo, muy pocos de nosotros con placas desarrollamos demencia", dijo Espay, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la UC, director y presidente del Centro Familiar James J. y Joan A. Gardner para la Enfermedad de Parkinson y Trastornos del Movimiento en el Instituto de Neurociencia Gardner de la UC y médico de Salud de la UC. "Sin embargo, las placas siguen siendo el centro de nuestra atención cuando se trata de desarrollar biomarcadores y estrategias terapéuticas".
Sturchio señaló que muchos estudios de investigación y ensayos clínicos a lo largo de los años han tenido como objetivo reducir las placas amiloides en el cerebro, y algunos han reducido las placas, pero hasta el anuncio de un estudio positivo de Biogen y Eisai (lecanemab) el 27 de septiembre, ninguno de ellos había podido frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Más importante aún, en apoyo de su hipótesis, en algunos ensayos clínicos en los que se redujeron los niveles de beta-amiloide soluble, los resultados clínicos de los pacientes fueron peores.
Creo que esta es probablemente la mejor evidencia de que reducir la forma soluble de la proteína puede ser tóxico. Cuando eso sucede, los pacientes empeoran”.
Andrea Sturchio, MD, autora principal y profesora asociada de investigación en la Facultad de Medicina de la UC
Resultados de la investigación
Investigaciones anteriores realizadas por el equipo encontraron que, independientemente de la formación de placa en el cerebro, las personas con niveles altos de beta amiloide soluble eran cognitivamente normales, mientras que las personas con niveles bajos de la proteína tenían más probabilidades de sufrir deterioro cognitivo.
En el estudio actual, el equipo analizó los niveles de beta amiloide en un subconjunto de pacientes con mutaciones que predicen la sobreexpresión de placas amiloides en el cerebro, lo que se cree que aumenta la probabilidad de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
"Uno de los apoyos más fuertes para la hipótesis de la toxicidad amiloide se basó en estas mutaciones", dijo Sturchio. "Estudiamos esta población porque proporciona los datos más importantes".
Incluso en este grupo de pacientes, que se cree que tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer, los investigadores encontraron resultados similares al estudio de la población general.
"Descubrimos que las personas que ya tienen acumulación de placa en el cerebro y son capaces de producir altos niveles de beta-amiloide soluble tienen un menor riesgo de desarrollar demencia en un período de tres años", dijo Espay.
La investigación encontró que con niveles iniciales de beta-amiloide soluble en el cerebro superiores a 270 picogramos por mililitro, las personas pueden permanecer cognitivamente normales, independientemente de la cantidad de placas amiloides en su cerebro.
"Si nos distanciamos de los prejuicios que hemos creado durante demasiado tiempo, es demasiado lógico que un proceso neurodegenerativo sea causado por algo que perdemos, la beta amiloide, y no por algo que ganamos, es decir, las placas amiloides", afirmó Espay. "La degeneración es un proceso de pérdida, y lo que perdemos resulta ser mucho más importante".
Próximos pasos
Sturchio dijo que la investigación avanza para examinar si aumentar los niveles de beta amiloide soluble en el cerebro es una terapia beneficiosa para los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Espay dijo que era importante garantizar que las mayores cantidades de proteína introducidas en el cerebro no se convirtieran posteriormente en placas amiloides porque la versión soluble de la proteína era necesaria para el funcionamiento normal del cerebro.
A mayor escala, los investigadores creen que una hipótesis similar sobre las causas de la neurodegeneración se puede aplicar a otras enfermedades, incluidas el Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y también se están realizando investigaciones en estas áreas.
Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, una proteína soluble normal en el cerebro llamada alfa-sinucleína puede endurecerse formando una placa llamada cuerpos de Lewy. Los investigadores creen que el Parkinson no es causado por la acumulación de cuerpos de Lewy en el cerebro, sino más bien por una disminución en los niveles normales de alfa-sinucleína soluble.
"Sugerimos que en todas las enfermedades degenerativas, la pérdida de proteínas normales puede ser más importante que la proporción mensurable de proteínas anormales", dijo Espay. "El efecto neto es una pérdida, no una ganancia, de proteínas a medida que el cerebro continúa reduciéndose a medida que avanzan estas enfermedades".
Espay dijo que imagina un futuro con dos enfoques para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: la medicina de rescate y la medicina de precisión.
La medicina de rescate parece un trabajo actual que examina si aumentar los niveles de proteínas importantes como la beta amiloide conduce a mejores resultados.
"Curiosamente, lecanemab, el fármaco antiamiloide que recientemente se informó que es beneficioso, hace algo que la mayoría de los otros tratamientos antiamiloide no hacen, además de reducir el amiloide: aumenta los niveles de beta amiloide soluble", dijo Espay.
Alternativamente, la medicina de precisión consiste en comprender más profundamente qué causa que los niveles de beta amiloide soluble disminuyan en primer lugar, ya sea un virus, una toxina, una nanopartícula o un proceso biológico o genético. Si se aborda la causa raíz, no sería necesario aumentar los niveles de proteína porque no habría conversión de proteínas normales solubles en placas amiloides.
Espay dijo que la medicina de precisión tendría en cuenta el hecho de que no hay dos pacientes iguales, lo que permitiría tratamientos más personalizados. Los investigadores están logrando avances en la medicina de precisión a través del Programa de Biomarcadores de Cohorte de Cincinnati, un proyecto que tiene como objetivo dividir las enfermedades neurodegenerativas por subtipos biológicos para adaptar las terapias basadas en biomarcadores a aquellas que tienen más probabilidades de beneficiarse.
"El Programa de Biomarcadores de Cohorte de Cincinnati se compromete a trabajar para lograr el primer éxito en medicina de precisión en esta década", dijo Espay. “Al identificar los subtipos biológicos, infecciosos y tóxicos del Parkinson y el Alzheimer, dispondremos de tratamientos específicos que podrán frenar la progresión de los afectados”.
Fuente:
Referencia:
Sturchio, A., et al. (2022) El amiloide β42 altamente soluble predice la cognición normal en personas con amiloide positivo y mutaciones que causan la enfermedad de Alzheimer. Revista de la enfermedad de Alzheimer. doi.org/10.3233/JAD-220808.
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