Diminution des niveaux de protéines spécifiques associées à la maladie d'Alzheimer, et non à la formation de plaques amyloïdes

Diminution des niveaux de protéines spécifiques associées à la maladie d'Alzheimer, et non à la formation de plaques amyloïdes

Une nouvelle recherche de l'Université de Cincinnati soutient l'hypothèse selon laquelle la maladie d'Alzheimer est causée par une baisse des niveaux d'une protéine spécifique - contrairement à une théorie dominante récemment remise en question.

Les chercheurs UC dirigés par Alberto Espay, MD, et Andrea Sturchio, MD, ont publié la recherche en collaboration avec l'Institut Karolinska en Suède le 4 octobre dans le Journal of Alzheimer's Disease.

Remettre en question l’hypothèse dominante

La recherche se concentre sur une protéine appelée bêta-amyloïde. Normalement, la protéine remplit ses fonctions dans le cerveau sous une forme soluble, c'est-à-dire hydrosoluble, mais elle se durcit parfois en amas appelés plaques amyloïdes.

Depuis plus de 100 ans, l'idée reçue dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer est que la maladie d'Alzheimer est causée par la formation de plaques amyloïdes dans le cerveau. Cependant, Espay et ses collègues ont émis l’hypothèse que les plaques résultaient simplement d’une baisse du niveau de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau. Ces niveaux diminuent car la protéine normale se transforme en plaques amyloïdes anormales sous un stress biologique, métabolique ou infectieux.

"Le paradoxe est que tant d'entre nous développent des plaques dans notre cerveau à mesure que nous vieillissons, et pourtant si peu d'entre nous avec des plaques développent une démence", a déclaré Espay, professeur de neurologie à l'UC College of Medicine, directeur et président doté du James J. et Joan A. Gardner Family Center pour la maladie de Parkinson et les troubles du mouvement à l'UC Gardner Neuroscience Institute et médecin de l'UC Health. « Cependant, les plaques restent au centre de notre attention lorsqu’il s’agit de développer des biomarqueurs et des stratégies thérapeutiques. »

Sturchio a souligné que de nombreuses études de recherche et essais cliniques au fil des ans visaient à réduire les plaques amyloïdes dans le cerveau, et certains ont réduit les plaques, mais jusqu'à l'annonce d'une étude positive par Biogen et Eisai (lécanemab) le 27 septembre, aucun d'entre eux n'avait réussi à ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer. Plus important encore, à l'appui de leur hypothèse, dans certains essais cliniques dans lesquels les niveaux de bêta-amyloïde soluble étaient abaissés, les résultats cliniques des patients étaient pires.

Je pense que c’est probablement la meilleure preuve que la réduction de la forme soluble de la protéine peut être toxique. Quand cela est fait, l’état des patients s’aggrave.

Andrea Sturchio, MD, auteur principal et maître de conférences associé à l'UC College of Medicine

Résultats de la recherche

Des recherches antérieures menées par l'équipe ont révélé que, quelle que soit la formation de plaques dans le cerveau, les personnes présentant des niveaux élevés de bêta-amyloïde soluble étaient cognitivement normales, tandis que les personnes ayant de faibles niveaux de protéine étaient plus susceptibles de souffrir de troubles cognitifs.

Dans la présente étude, l'équipe a analysé les niveaux de bêta-amyloïde chez un sous-ensemble de patients présentant des mutations qui prédisent la surexpression des plaques amyloïdes dans le cerveau, ce qui augmenterait le risque de développer la maladie d'Alzheimer.

"L'un des arguments les plus solides en faveur de l'hypothèse de la toxicité amyloïde reposait sur ces mutations", a déclaré Sturchio. "Nous avons étudié cette population car elle fournit les données les plus importantes."

Même dans ce groupe de patients, considéré comme le plus à risque de développer la maladie d'Alzheimer, les chercheurs ont trouvé des résultats similaires à ceux de l'étude menée auprès de la population générale.

"Nous avons constaté que les personnes qui présentent déjà une accumulation de plaque dans leur cerveau et sont capables de produire des niveaux élevés de bêta-amyloïde soluble ont un risque plus faible de développer une démence sur une période de trois ans", a déclaré Espay.

La recherche a révélé qu’avec des niveaux de base de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau supérieurs à 270 picogrammes par millilitre, les personnes peuvent rester cognitivement normales, quelle que soit la quantité de plaques amyloïdes dans leur cerveau.

"Si l'on s'éloigne des préjugés que nous avons créés depuis trop longtemps, il n'est que trop logique qu'un processus neurodégénératif soit provoqué par quelque chose que nous perdons, la bêta-amyloïde, plutôt que par quelque chose que nous gagnons, à savoir les plaques amyloïdes", a déclaré Espay. « La dégénérescence est un processus de perte, et ce que nous perdons s’avère bien plus important. »

Prochaines étapes

Sturchio a déclaré que la recherche progressait pour examiner si l'augmentation des niveaux de bêta-amyloïde soluble dans le cerveau constituait une thérapie bénéfique pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer.

Espay a déclaré qu'il était important de garantir que les quantités accrues de protéines introduites dans le cerveau ne se transforment pas ensuite en plaques amyloïdes, car la version soluble de la protéine est nécessaire au fonctionnement normal du cerveau.

À plus grande échelle, les chercheurs pensent qu'une hypothèse similaire sur les causes de la neurodégénérescence peut être appliquée à d'autres maladies, notamment la maladie de Parkinson et la maladie de Creutzfeldt-Jakob, et des recherches sont également en cours dans ces domaines.

Par exemple, dans la maladie de Parkinson, une protéine soluble normale dans le cerveau appelée alpha-synucléine peut se durcir en une plaque appelée corps de Lewy. Les chercheurs pensent que la maladie de Parkinson n'est pas causée par l'accumulation de corps de Lewy dans le cerveau, mais plutôt par une baisse des taux normaux d'alpha-synucléine soluble.

"Nous suggérons que dans toutes les maladies dégénératives, la perte de protéines normales pourrait être plus importante que la proportion mesurable de protéines anormales", a déclaré Espay. « L’effet net est une perte, et non un gain, de protéines, car le cerveau continue de rétrécir à mesure que ces maladies progressent. »

Espay a déclaré qu'il envisage un avenir avec deux approches pour traiter les maladies neurodégénératives : la médecine de secours et la médecine de précision.

La médecine de secours ressemble aux travaux en cours visant à déterminer si l’augmentation des niveaux de protéines importantes comme la bêta-amyloïde conduit à de meilleurs résultats.

"Fait intéressant, le lécanemab, le médicament anti-amyloïde récemment signalé comme étant bénéfique, fait quelque chose que la plupart des autres traitements anti-amyloïde ne font pas, en plus de réduire l'amyloïde : il augmente les niveaux de bêta-amyloïde soluble", a déclaré Espay.

Alternativement, la médecine de précision consiste à comprendre plus en profondeur ce qui fait chuter les niveaux de bêta-amyloïde soluble, qu’il s’agisse d’un virus, d’une toxine, d’une nanoparticule ou d’un processus biologique ou génétique. Si la cause profonde est traitée, les niveaux de protéines n’auraient pas besoin d’être augmentés car il n’y aurait pas de conversion des protéines normales solubles en plaques amyloïdes.

Espay a déclaré que la médecine de précision prendrait en compte le fait qu’il n’y a pas deux patients identiques, permettant ainsi des traitements plus personnalisés. Les chercheurs réalisent des progrès en médecine de précision grâce au programme de biomarqueurs de cohorte de Cincinnati, un projet qui vise à diviser les maladies neurodégénératives par sous-types biologiques afin d'adapter les thérapies basées sur les biomarqueurs aux personnes les plus susceptibles d'en bénéficier.

« Le programme de biomarqueurs de cohorte de Cincinnati s'engage à travailler vers le premier succès en médecine de précision cette décennie », a déclaré Espay. « En identifiant les sous-types biologiques, infectieux et toxiques de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer, nous disposerons de traitements spécifiques capables de ralentir la progression des personnes touchées. »

Source:

Université de Cincinnati

Référence:

Sturchio, A., et al. (2022) L’amyloïde-β42 hautement soluble prédit une cognition normale chez les personnes amyloïdes positives présentant des mutations provoquant la maladie d’Alzheimer. Journal de la maladie d'Alzheimer. est ce que je.org/10.3233/JAD-220808.

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