Diminuição nos níveis de proteínas específicas associadas à doença de Alzheimer, e não à formação de placas amilóides

Diminuição nos níveis de proteínas específicas associadas à doença de Alzheimer, e não à formação de placas amilóides

Uma nova investigação da Universidade de Cincinnati apoia a hipótese de que a doença de Alzheimer é causada por um declínio nos níveis de uma proteína específica – contrariamente a uma teoria prevalecente que foi recentemente questionada.

Os pesquisadores da UC liderados por Alberto Espay, MD, e Andrea Sturchio, MD, publicaram a pesquisa em colaboração com o Instituto Karolinska na Suécia em 4 de outubro no Journal of Alzheimer's Disease.

Desafiando a hipótese predominante

A pesquisa se concentra em uma proteína chamada beta-amilóide. Normalmente, a proteína desempenha as suas funções no cérebro numa forma solúvel, ou seja, solúvel em água, mas por vezes endurece em aglomerados chamados placas amilóides.

A sabedoria convencional no campo da investigação da doença de Alzheimer há mais de 100 anos tem sido a de que a doença de Alzheimer é causada pela formação de placas amilóides no cérebro. No entanto, Espay e os seus colegas levantaram a hipótese de que as placas eram simplesmente o resultado de um declínio no nível de beta-amilóide solúvel no cérebro. Estes níveis diminuem porque a proteína normal se transforma em placas amilóides anormais sob estresse biológico, metabólico ou infeccioso.

“O paradoxo é que muitos de nós desenvolvemos placas em nossos cérebros à medida que envelhecemos, e ainda assim poucos de nós com placas desenvolvem demência”, disse Espay, professor de neurologia na Faculdade de Medicina da UC, diretor e presidente dotado do Centro Familiar James J. e Joan A. Gardner para Doença de Parkinson e Distúrbios do Movimento no Instituto de Neurociências Gardner da UC e médico de saúde da UC. “No entanto, as placas continuam a ser o foco da nossa atenção quando se trata de desenvolver biomarcadores e estratégias terapêuticas.”

Sturchio observou que muitos estudos de investigação e ensaios clínicos ao longo dos anos tiveram como objectivo reduzir as placas amilóides no cérebro, e alguns reduziram as placas, mas até ao anúncio de um estudo positivo pela Biogen e Eisai (lecanemab) em 27 de Setembro, nenhum deles tinha sido capaz de retardar a progressão da doença de Alzheimer. Mais importante ainda, para apoiar a sua hipótese, em alguns ensaios clínicos em que os níveis de beta-amilóide solúvel foram reduzidos, os resultados clínicos dos pacientes foram piores.

Penso que esta é provavelmente a melhor evidência de que a redução da forma solúvel da proteína pode ser tóxica. Quando isso é feito, os pacientes pioram.”

Andrea Sturchio, MD, autora principal e professora associada de pesquisa na UC College of Medicine

Resultados da pesquisa

Pesquisas anteriores da equipe descobriram que, independentemente da formação de placas no cérebro, as pessoas com altos níveis de beta amiloide solúvel eram cognitivamente normais, enquanto as pessoas com baixos níveis da proteína eram mais propensas a sofrer de comprometimento cognitivo.

No presente estudo, a equipe analisou os níveis de beta amilóide em um subconjunto de pacientes com mutações que predizem a superexpressão de placas amilóides no cérebro, o que se acredita aumentar a probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer.

“Um dos apoios mais fortes para a hipótese da toxicidade amilóide baseou-se nestas mutações”, disse Sturchio. “Estudamos essa população porque ela fornece os dados mais importantes.”

Mesmo neste grupo de pacientes, considerado de maior risco para a doença de Alzheimer, os investigadores encontraram resultados semelhantes aos do estudo da população em geral.

“Descobrimos que as pessoas que já apresentam acúmulo de placas no cérebro e são capazes de produzir altos níveis de beta-amilóide solúvel têm um risco menor de desenvolver demência durante um período de três anos”, disse Espay.

A pesquisa descobriu que com níveis basais de beta-amilóide solúvel no cérebro acima de 270 picogramas por mililitro, as pessoas podem permanecer cognitivamente normais, independentemente da quantidade de placas amilóides no cérebro.

“Se nos distanciarmos dos preconceitos que criámos durante demasiado tempo, é muito lógico que um processo neurodegenerativo seja causado por algo que perdemos, a beta-amilóide, e não por algo que ganhamos, nomeadamente placas amilóides”, disse Espay. “A degeneração é um processo de perda, e o que perdemos acaba sendo muito mais importante.”

Próximas etapas

Sturchio disse que a pesquisa está avançando para examinar se o aumento dos níveis de beta amiloide solúvel no cérebro é uma terapia benéfica para pacientes com doença de Alzheimer.

Espay disse que era importante garantir que o aumento da quantidade de proteína introduzida no cérebro não se transformasse posteriormente em placas amilóides porque a versão solúvel da proteína era necessária para o funcionamento normal do cérebro.

Numa escala maior, os investigadores acreditam que uma hipótese semelhante sobre o que causa a neurodegeneração pode ser aplicada a outras doenças, incluindo a doença de Parkinson e a doença de Creutzfeldt-Jakob, estando também em curso investigações nestas áreas.

Por exemplo, na doença de Parkinson, uma proteína solúvel normal no cérebro chamada alfa-sinucleína pode endurecer numa placa chamada corpos de Lewy. Os investigadores acreditam que a doença de Parkinson não é causada pela acumulação de corpos de Lewy no cérebro, mas sim por um declínio nos níveis normais e solúveis de alfa-sinucleína.

“Sugerimos que em todas as doenças degenerativas, a perda de proteínas normais pode ser mais importante do que a proporção mensurável de proteínas anormais”, disse Espay. “O efeito líquido é uma perda, e não um ganho, de proteínas, à medida que o cérebro continua a encolher à medida que estas doenças progridem.”

Espay disse que prevê um futuro com duas abordagens para o tratamento de doenças neurodegenerativas: medicina de resgate e medicina de precisão.

A medicina de resgate se parece com o trabalho atual que examina se o aumento dos níveis de proteínas importantes, como a beta amilóide, leva a melhores resultados.

“Curiosamente, o lecanemab, o medicamento anti-amilóide recentemente relatado como benéfico, faz algo que a maioria dos outros tratamentos anti-amilóides não fazem, além de reduzir a amiloide: aumenta os níveis de beta-amiloide solúvel”, disse Espay.

Alternativamente, a medicina de precisão consiste em compreender mais profundamente o que causa a queda dos níveis de beta amiloide solúvel, seja um vírus, uma toxina, uma nanopartícula ou um processo biológico ou genético. Se a causa raiz for abordada, os níveis de proteína não precisariam ser aumentados porque não haveria conversão de proteínas normais e solúveis em placas amilóides.

Espay disse que a medicina de precisão levaria em conta o fato de que não existem dois pacientes iguais, permitindo tratamentos mais personalizados. Os pesquisadores estão fazendo avanços na medicina de precisão por meio do Programa Cincinnati Cohort Biomarker, um projeto que visa dividir as doenças neurodegenerativas por subtipos biológicos para adaptar terapias baseadas em biomarcadores para aqueles com maior probabilidade de se beneficiarem.

“O Programa de Biomarcadores da Coorte de Cincinnati está empenhado em trabalhar para obter o primeiro sucesso na medicina de precisão nesta década”, disse Espay. “Ao identificar subtipos biológicos, infecciosos e tóxicos de Parkinson e Alzheimer, teremos tratamentos específicos que podem retardar a progressão das pessoas afetadas.”

Fonte:

Universidade de Cincinnati

Referência:

Sturchio, A., et al. (2022) Amiloide-β42 altamente solúvel prediz cognição normal em indivíduos positivos para amiloide com mutações causadoras de Alzheimer. Jornal da Doença de Alzheimer. doi.org/10.3233/JAD-220808.

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