与阿尔茨海默病相关的特定蛋白质水平降低，而不是淀粉样斑块的形成

与阿尔茨海默病相关的特定蛋白质水平降低，而不是淀粉样斑块的形成

辛辛那提大学的新研究支持了这样的假设：阿尔茨海默病是由一种特定蛋白质水平下降引起的，这与最近受到质疑的流行理论相反。

由医学博士 Alberto Espay 和医学博士 Andrea Sturchio 领导的加州大学研究人员于 10 月 4 日在《阿尔茨海默病杂志》上发表了与瑞典卡罗林斯卡研究所合作的这项研究。

挑战普遍的假设

该研究的重点是一种称为β淀粉样蛋白的蛋白质。 通常情况下，蛋白质以可溶性（即水溶性）形式在大脑中发挥其功能，但有时它会硬化成称为淀粉样斑块的团块。

100多年来，阿尔茨海默氏症研究领域的传统观点认为，阿尔茨海默氏症是由大脑中淀粉样斑块的形成引起的。 然而，埃斯佩和他的同事假设斑块只是大脑中可溶性β-淀粉样蛋白水平下降的结果。 这些水平下降是因为正常蛋白质在生物、代谢或感染应激下转化为异常淀粉样斑块。

加州大学医学院神经学教授、加州大学加德纳神经科学研究所 James J. 和 Joan A. Gardner 帕金森病和运动障碍家庭中心主任兼捐赠主席、加州大学健康中心医师埃斯佩 (Espay) 说：“矛盾的是，随着年龄的增长，我们很多人的大脑中都会出现斑块，但患有斑块的人却很少会继续患上痴呆症。” “然而，在开发生物标志物和治疗策略时，斑块仍然是我们关注的焦点。”

Sturchio 指出，多年来许多研究和临床试验都旨在减少大脑中的淀粉样斑块，有些已经减少了斑块，但直到 9 月 27 日百健 (Biogen) 和卫材 (lecanemab) 宣布一项积极的研究之前，它们都未能减缓阿尔茨海默病的进展。 更重要的是，为了支持他们的假设，在一些可溶性β-淀粉样蛋白水平降低的临床试验中，患者的临床结果更差。

我认为这可能是减少蛋白质可溶形式可能有毒的最佳证据。 一旦这样做了，病人的病情就会变得更糟。”

Andrea Sturchio，医学博士，加州大学医学院主要作者兼副研究讲师

研究成果

该团队之前的研究发现，无论大脑中是否形成斑块，可溶性β淀粉样蛋白水平高的人认知能力正常，而该蛋白水平低的人更有可能患有认知障碍。

在当前的研究中，研究小组分析了一部分患有突变的患者的β淀粉样蛋白水平，这些突变预测大脑中淀粉样蛋白斑块的过度表达，这被认为会增加患阿尔茨海默病的可能性。

“对淀粉样蛋白毒性假说最有力的支持之一就是基于这些突变，”Sturchio 说。 “我们研究这个人群是因为它提供了最重要的数据。”

即使在这组被认为患阿尔茨海默病风险最高的患者中，研究人员也发现了与一般人群相似的研究结果。

埃斯佩说：“我们发现，大脑中已经积聚斑块并能够产生高水平可溶性β-淀粉样蛋白的人，在三年内患痴呆症的风险较低。”

研究发现，当大脑中可溶性 β-淀粉样蛋白的基线水平高于每毫升 270 皮克时，无论大脑中淀粉样蛋白斑块的数量有多少，人们都可以保持正常的认知能力。

埃斯佩说：“如果你远离我们长期以来造成的偏见，那么神经退行性过程是由我们失去的东西（β-淀粉样蛋白）引起的，而不是我们获得的东西（即淀粉样蛋白斑）引起的，那就太合乎逻辑了。” “退化是一个失去的过程，而我们失去的东西却变得更加重要。”

下一步

Sturchio 表示，研究正在推进，以检验增加大脑中可溶性β淀粉样蛋白的水平是否对阿尔茨海默病患者有益。

埃斯佩说，重要的是要确保进入大脑的蛋白质数量增加后不会变成淀粉样斑块，因为大脑的正常功能需要可溶性蛋白质。

在更大范围内，研究人员相信，关于神经退行性病变原因的类似假设可以应用于其他疾病，包括帕金森病和克雅氏病，这些领域的研究也在进行中。

例如，在帕金森病中，大脑中一种称为α-突触核蛋白的正常可溶性蛋白质可以硬化成称为路易体的斑块。 研究人员认为，帕金森病不是由大脑中路易体的积累引起的，而是由正常的可溶性α-突触核蛋白水平下降引起的。

“我们认为，在所有退行性疾病中，正常蛋白质的损失可能比可测量的异常蛋白质比例更重要，”埃斯佩说。 “随着这些疾病的进展，大脑继续萎缩，最终的结果是蛋白质的损失，而不是增加。”

埃斯佩说，他设想未来有两种治疗神经退行性疾病的方法：救援医学和精准医学。

救援医学看起来就像目前的工作，正在研究增加重要蛋白质（如β淀粉样蛋白）的水平是否会带来更好的结果。

Espay 说：“有趣的是，lecanemab 这种抗淀粉样蛋白药物最近被报道是有益的，除了减少淀粉样蛋白之外，它还具有大多数其他抗淀粉样蛋白治疗所没有的作用：它增加了可溶性淀粉样蛋白β的水平。”

或者，精准医学首先要更深入地了解导致可溶性β淀粉样蛋白水平下降的原因，无论是病毒、毒素、纳米颗粒还是生物或遗传过程。 如果解决根本原因，则不需要增加蛋白质水平，因为可溶性正常蛋白质不会转化为淀粉样斑块。

埃斯佩表示，精准医疗将考虑到没有两个患者是相同的这一事实，从而允许更个性化的治疗。 研究人员正在通过辛辛那提队列生物标志物计划在精准医学方面取得进展，该项目旨在按生物亚型划分神经退行性疾病，为最有可能受益的人量身定制基于生物标志物的疗法。

“辛辛那提队列生物标志物项目致力于在本十年内取得精准医学的首次成功，”埃斯佩说。 “通过识别帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的生物学、传染性和毒性亚型，我们将找到可以减缓受影响者病情进展的具体治疗方法。”

来源：

辛辛那提大学

参考：

Sturchio，A.，等人。 (2022) 高度可溶的淀粉样蛋白-β42 可以预测患有阿尔茨海默病突变的淀粉样蛋白阳性个体的正常认知能力。 阿尔茨海默病杂志。 doi.org/10.3233/JAD-220808 。

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