Une étude explique pourquoi certains patients répondent mieux à l’immunothérapie que d’autres

Une étude explique pourquoi certains patients répondent mieux à l’immunothérapie que d’autres

L'immunothérapie, une biothérapie qui renforce la capacité du système immunitaire à reconnaître et à attaquer les cellules tumorales mutées, a modifié le paysage thérapeutique des patients luttant contre un cancer résultant de l'accumulation progressive de mutations de l'ADN. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas à l’immunothérapie. Par exemple, des recherches sur les cancers du côlon et de l’endomètre hautement mutés ont montré que seulement la moitié d’entre eux répondent à l’immunothérapie.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Yale School of Medicine, publiée le 27 octobre dans Cancer Discovery, une revue de l'Association américaine pour la recherche sur le cancer, a identifié une explication possible à cette situation. Dans une analyse d'un essai de phase 2 évaluant le pembrolizumab, un médicament d'immunothérapie, chez 24 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, l'équipe de Yale a identifié un mécanisme spécifique de réparation défectueuse de l'ADN dans les tumeurs comme facteur clé dans la détermination des résultats pour les patients.

Nous voulions comprendre pourquoi certains patients répondent mieux à l’immunothérapie que d’autres.

Ryan Chow, co-auteur, MD/Ph.D. candidat, Département de génétique de Yale et Institut de biologie des systèmes

Pour l’étude, l’équipe de Yale s’est concentrée sur l’échec d’un processus connu sous le nom de « réparation des décalages ». Lorsque les cellules se divisent, des erreurs surviennent souvent dans leur ADN. Grâce à la réparation des mésappariements, un groupe spécial de protéines détecte et corrige les erreurs dans l'ADN. Cependant, une rupture de ce processus d’édition se produit dans de nombreux types de cancer, entraînant des taux de mutation élevés.

L'équipe de recherche - ; sous la direction de Chow, le Dr Eric Song, ophtalmologiste et ancien M.D./Ph.D. étudiant à Yale, et Dr Alessandro Santin, professeur d'obstétrique, de gynécologie et de sciences de la reproduction - ; L’accent a été mis sur le fait que le déficit de réparation des mésappariements peut résulter de deux mécanismes différents. Dans l’un, des mutations se produisent dans la machinerie de réparation de l’ADN elle-même, conduisant à la production de protéines de réparation défectueuses ; dans le second cas, la production de la machinerie de réparation de l’ADN est complètement arrêtée. Dans les deux cas, les tumeurs accumulent un grand nombre de mutations qui en feraient de bons candidats à l’immunothérapie.

"Une analogie serait celle d'une usine de jouets dysfonctionnelle", a déclaré Chow. "Peut-être que l'usine fabrique des jouets cassés qui ne fonctionnent pas, ou que l'usine n'a pas de personnel et arrête complètement de produire des jouets. Quoi qu'il en soit, les enfants ne seront pas contents."

Cependant, les chercheurs ont découvert que les tumeurs présentant des protéines de réparation de l’ADN défectueuses répondaient nettement mieux à l’immunothérapie que celles dans lesquelles la production de protéines de réparation de l’ADN avait été réduite au silence. Ces différences pourraient finalement être attribuées à des changements dans la réponse immunitaire dirigée contre chacune des deux classes de tumeurs, ont-ils déclaré.

"En ce qui concerne l'immunothérapie, la voie - dans ce cas, la cause sous-jacente du déficit de réparation des mésappariements - semble être tout aussi importante que la cible", a déclaré Chow.

Song a ajouté : « L’utilisation innovante des données des essais cliniques peut guider notre compréhension de la façon dont l’immunothérapie manipule le système immunitaire et, à terme, améliorer la façon dont nous traitons les patients. »

Santin fait partie du Yale Cancer Center et Song est résident au Smilow Cancer Hospital.

Source:

Université de Yale

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