توضح الدراسة الآلية الحاسمة لعلاج الهيموفيليا الفعال

توضح الدراسة الآلية الحاسمة لعلاج الهيموفيليا الفعال

الهيموفيليا أ هو الشكل الأكثر خطورة للهيموفيليا. ويتأثر الرجال على وجه الحصر تقريبًا. عادة ما يمكن علاج المرض بشكل جيد، ولكن ليس لجميع المصابين. وقد أوضحت دراسة أجرتها جامعة بون الآن آلية مهمة تعتبر حاسمة لفعالية العلاج. يمكن أن تساعد النتائج في تصميم علاج أفضل للمرضى. وقد تم نشرها بالفعل على الإنترنت في نسخة أولية؛ سيتم نشر النسخة النهائية قريبا في مجلة التحقيقات السريرية.

يعاني مرضى الهيموفيليا أ من خلل في البروتين المهم لتخثر الدم: العامل الثامن. ولذلك يتلقى معظم المرضى حقنة في الوريد من عامل التخثر الوظيفي كل بضعة أيام كعلاج. لكن في كثير من الأحيان، خاصة في بداية العلاج، يتعرف الجهاز المناعي على المادة الفعالة المحقونة على أنها غريبة ويهاجمها. هذا هو أخطر مضاعفات علاج الهيموفيليا لأن العامل الثامن لم يعد قادرًا على العمل.

في هذه الحالات، غالبًا ما يساعد علاج التحمل المناعي، والذي تم تطويره أيضًا منذ أكثر من 40 عامًا في مستشفى جامعة بون (UKB). يتم حقن مرضى الهيموفيليا بانتظام بجرعة عالية من العامل الثامن على مدى عدة أشهر. وهذا يجعل الجهاز المناعي يعتاد على البروتين المحقون ويتحمله. آليات المناعة الأساسية غير معروفة.

ومع ذلك، هذا لا يعمل دائما. في حوالي 30 بالمائة من المرضى، لا يكون تحفيز التحمل ناجحًا. لذلك تستمر دفاعات الجسم في مهاجمة وتدمير بروتين العامل الثامن، مما يعني أنه لا يمكن استخدام العامل الثامن للعلاج. أردنا أن نعرف السبب”.

البروفيسور الدكتور يوهانس أولدنبورغ، مدير معهد أمراض الدم التجريبية وطب نقل الدم، المملكة المتحدة

وللقيام بذلك، قام الفريق بفحص نوعين من الخلايا في الجهاز المناعي، الخلايا البائية والخلايا التائية التنظيمية. تتعرف الخلايا البائية على الجزيئات الأجنبية وتنتج أجسامًا مضادة ضدها تعمل على إيقاف وظيفة الجزيء. بالنسبة للعامل الثامن، فهذا يعني أنه لم يعد فعالا في علاج الهيموفيليا.

الفرامل في الجهاز المناعي

تمنع الخلايا التائية التنظيمية الاستجابة المناعية من أن تكون قوية جدًا أو تستمر لفترة طويلة جدًا. من بينها، اكتشف الباحثون الآن نوعًا جديدًا يمكنه العمل بشكل محدد ضد خلايا ب معينة، وليس فقط بشكل غير محدد ضد جميع الاستجابات المناعية. يقول الدكتور: "لقد تمكنا من إظهار أن العلاج المناعي يؤدي إلى تكوين الخلايا التائية التنظيمية التي تحفز فقط الخلايا البائية على الانتحار ضد العامل الثامن".
جانين بيكر جوتو من معهد الطب الجزيئي والمناعة التجريبية (IMMEI) في المملكة المتحدة. "تحتوي هذه الخلايا التائية على مستشعر يسمح لها بالتعرف على الخلايا البائية المقابلة والارتباط بها. كما أن لديها القدرة على الضغط على زر التدمير الذاتي الموجود على سطح الخلايا البائية."

هذا الزر عبارة عن جزيء يسمى PD-1. وبتفعيله يبدأ برنامج في الخلية البائية يؤدي إلى موتها. تحتوي كل خلية B نشطة على هذا الزر. "من خلال تجاربنا، تمكنا من اكتشاف الخلايا التائية التنظيمية لأول مرة والتي يمكنها فقط تنشيط زر التدمير الذاتي هذا في خلايا بائية محددة للغاية من أجل منع الاستجابات المناعية غير المرغوب فيها على وجه التحديد،" يوضح مدير IMEI البروفيسور الدكتور كريستيان كورتس.

كلما زاد عدد أزرار PD-1 الموجودة على سطح الخلايا البائية ضد العامل الثامن، كان من الأسهل عليها الانتحار من خلال علاج التحمل المناعي. "كمية PD-1 تختلف من شخص لآخر"
يشرح بيكر جوت. "إذا كان منخفضًا جدًا في البداية، فهناك فرصة جيدة لبقاء العديد من الخلايا البائية المنتجة للمثبطات وتحييد العامل الثامن المحقون."

اختبار لإظهار لمن يكون علاج التسامح المناعي منطقيًا

ومن المثير للاهتمام أن الخلايا البائية تنتج أيضًا المزيد من PD-1 بمجرد ملامستها للخلايا التائية التنظيمية. يقول الباحث: "يمكننا الآن اختبار مدى قوة رد الفعل هذا". "إذا ارتفعت مستويات PD-1 بعد وقت قصير من بدء علاج التحمل المناعي ثم استمرت، فهذه علامة واضحة على أن العلاج سيكون ناجحًا." يقوم الفريق حاليًا بتطوير اختبار دم يمكنه تحديد ما إذا كان علاج التحمل المناعي يعمل أم لا لدى المرضى أثناء العلاج طويل الأمد.

"إن النتائج التي توصلنا إليها لها قيمة علمية أساسية عالية"، يوضح البروفيسور كورتس، وهو عضو في مجال البحث متعدد التخصصات "الحياة والصحة" في جامعة بون، ومثل الدكتور بيكر جوتو والبروفيسور أولدنبورغ، أعضاء في مجال البحث متعدد التخصصات "الحياة والصحة". مجموعة ImmunoSensation للتميز. "وليس فقط في الهيموفيليا، ولكن أيضًا في الأمراض الخلقية الأخرى التي يتم فيها استبدال البروتينات المفقودة علاجيًا. وعلى المدى الطويل، يمكن استخدامها أيضًا لتطوير علاجات جديدة".

المؤسسات المعنية والتمويل:

بالإضافة إلى المعهد الدولي لأمراض الدم ونقل الدم (IMMEI) ومعهد أمراض الدم التجريبية وطب نقل الدم في مستشفى بون الجامعي، وجامعة IMC للعلوم التطبيقية كريمس (النمسا) وجامعة ملبورن

(أستراليا) شاركت في الدراسة. تم تمويل هذا العمل من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG)، ومستشفى جامعة بون (بونفور)، وكلية الدراسات العليا المشتركة لجامعتي بون وملبورن، والمؤسسة الأكاديمية الوطنية الألمانية و"مبادرة الأدوية المبتكرة" الأوروبية (IMI).

مصدر:

جامعة بون

مرجع:

بيكر جوتو، J.، وآخرون. (2022) يتم التوسط في التحمل المناعي لعامل التخثر الثامن المُحقن في الهيموفيليا A بواسطة الخلايا التائية التنظيمية PD-L1+. مجلة التحقيقات السريرية. doi.org/10.1172/JCI159925.

.