Проучването изяснява механизма, който е от решаващо значение за ефективната терапия на хемофилия

Проучването изяснява механизма, който е от решаващо значение за ефективната терапия на хемофилия

Хемофилия А е най-често срещаната тежка форма на хемофилия. Почти изключително мъжете са засегнати. Болестта обикновено може да се лекува добре, но не за всички засегнати. Проучване на университета в Бон вече изясни важен механизъм, който е от решаващо значение за ефективността на терапията. Резултатите могат да помогнат за по-добро приспособяване на лечението към пациентите. Те вече са публикувани онлайн в предварителен вариант; окончателната версия скоро ще бъде публикувана в Journal of Clinical Investigation.

Пациентите с хемофилия А имат дефект в протеин, който е важен за съсирването на кръвта: фактор VIII. Поради това повечето пациенти получават интравенозна инжекция с функционален фактор на кръвосъсирването на всеки няколко дни като лечение. Но често, особено в началото на лечението, имунната система разпознава инжектираната активна съставка като чужда и я атакува. Това е най-сериозното усложнение при лечението на хемофилия, тъй като фактор VIII вече не може да действа.

В тези случаи често помага терапията за имунна толерантност, която също е разработена преди повече от 40 години в Университетската болница в Бон (UKB). Хемофилиците редовно се инжектират с висока доза фактор VIII в продължение на няколко месеца. Това кара имунната система да свикне с инжектирания протеин и да го толерира. Основните имунни механизми са неизвестни.

Това обаче не винаги работи. При около 30 процента от пациентите индукцията на толерантност не е успешна. Така защитните сили на тялото продължават да атакуват и унищожават протеина фактор VIII, което означава, че фактор VIII не може да се използва за лечение. Искахме да знаем защо.“

Проф. д-р Йоханес Олденбург, директор на Института за експериментална хематология и трансфузионна медицина, UKB

За да направи това, екипът изследва два типа клетки в имунната система, В клетки и регулаторни Т клетки. В-клетките разпознават чужди молекули и произвеждат антитела срещу тях, които изключват функцията на молекулата. За фактор VIII това означава, че вече не е ефективен при лечението на хемофилия.

Спирачка в имунната система

Регулаторните Т-клетки пречат на имунния отговор да бъде твърде силен или да продължи твърде дълго. Сред тях изследователите са открили нов тип, който може да действа специфично срещу определени В клетки, а не само неспецифично срещу всички имунни отговори. „Успяхме да покажем, че терапията за имунна толерантност води до образуването на регулаторни Т клетки, които само стимулират В клетките да се самоубият срещу фактор VIII“, казва д-р.
Джанин Бекер-Гото от Института за молекулярна медицина и експериментална имунология (IMMEI) в UKB. "Тези Т-клетки имат сензор, който им позволява да разпознават и да се свързват със съответните В-клетки. Те също имат способността да натискат бутона за самоунищожение на повърхността на В-клетките."

Този бутон е молекула, наречена PD-1. Активирайки го, той стартира програма в B клетката, която води до нейната смърт. Всяка активна B клетка има този бутон. „С нашите експерименти успяхме да открием за първи път регулаторни Т-клетки, които могат да активират този бутон за самоунищожение само в много специфични В-клетки, за да предотвратят специфично нежелани имунни реакции“, обяснява директорът на IMMEI проф. д-р Кристиан Куртс.

Колкото повече PD-1 бутони имат В-клетките на повърхността си срещу фактор VIII, толкова по-лесно е за тях да се самоубият чрез терапия за имунна толерантност. „Количеството PD-1 варира от човек на човек,“
Бекер-Гото обяснява. „Ако първоначално е много ниско, има голям шанс много В-клетки, произвеждащи инхибитори, да оцелеят и допълнително да неутрализират инжектирания фактор VIII.“

Тест, за да покаже за кого има смисъл терапията за имунна толерантност

Интересното е, че В клетките също произвеждат повече PD-1, след като влязат в контакт с регулаторните Т клетки. „Сега можем да проверим колко силна е тази реакция“, казва изследователят. „Ако нивата на PD-1 се повишат малко след началото на терапията за имунна толерантност и след това продължават, това е ясен знак, че лечението ще бъде успешно.“ В момента екипът разработва кръвен тест, който може да определи дали терапията за имунна толерантност работи или не при пациенти по време на дългосрочно лечение.

„Нашите открития имат висока фундаментална научна стойност“, обяснява проф. Куртс, който е член на трансдисциплинарната изследователска област „Живот и здраве“ в университета в Бон и, подобно на д-р Бекер-Гото и проф. Олденбург, са членове на трансдисциплинарната изследователска област „Живот и здраве“. ImmunoSensation Cluster of Excellence. "И не само при хемофилия, но и при други вродени заболявания, при които липсващите протеини се заместват терапевтично. В дългосрочен план те могат да се използват и за разработване на нови терапии."

Участващи институции и финансиране:

В допълнение към IMMEI и Института за експериментална хематология и трансфузионна медицина към Университетската болница в Бон, IMC Университета за приложни науки Кремс (Австрия) и Университета в Мелбърн

(Австралия) бяха включени в проучването. Работата е финансирана от Германската изследователска фондация (DFG), Университетската болница в Бон (Bonfor), съвместно висше училище на университетите в Бон и Мелбърн, Германската национална академична фондация и Европейската „Инициатива за иновативни лекарства“ (IMI).

източник:

Университет в Бон

Справка:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Имунната толерантност към инфузиран FVIII при хемофилия А се медиира от PD-L1+ регулаторни Т клетки. Вестник за клинични изследвания. doi.org/10.1172/JCI159925.

.