Studie objasňuje mechanismus, který je zásadní pro účinnou terapii hemofilie

Studie objasňuje mechanismus, který je zásadní pro účinnou terapii hemofilie

Hemofilie A je nejběžnější těžkou formou hemofilie. Postiženi jsou téměř výhradně muži. Nemoc se dá většinou dobře léčit, ale ne u všech postižených. Studie Univerzity v Bonnu nyní objasnila důležitý mechanismus, který je zásadní pro účinnost terapie. Výsledky by mohly pomoci lépe přizpůsobit léčbu pacientům. Již byly zveřejněny online v předběžné verzi; konečná verze bude brzy zveřejněna v Journal of Clinical Investigation.

Pacienti s hemofilií A mají defekt v proteinu, který je důležitý pro srážení krve: faktor VIII. Většina pacientů proto dostává intravenózní injekci funkčního srážecího faktoru každých několik dní jako léčbu. Ale často, zvláště na začátku léčby, imunitní systém rozpozná vstříknutou účinnou látku jako cizí a napadne ji. Toto je nejzávažnější komplikace léčby hemofilie, protože faktor VIII již nemůže působit.

V těchto případech často pomáhá imunotoleranční terapie, která byla také vyvinuta před více než 40 lety v Univerzitní nemocnici v Bonnu (UKB). Hemofilikům je pravidelně po několik měsíců podávána vysoká dávka faktoru VIII. To způsobí, že si imunitní systém na vstříknutý protein zvykne a bude ho tolerovat. Základní imunitní mechanismy nejsou známy.

Ne vždy to však funguje. Asi u 30 procent pacientů není navození tolerance úspěšné. Takže obrana těla nadále útočí a ničí protein faktoru VIII, což znamená, že faktor VIII nelze použít k léčbě. Chtěli jsme vědět proč."

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, ředitel Institutu experimentální hematologie a transfuzní medicíny, UKB

Za tímto účelem tým zkoumal dva typy buněk v imunitním systému, B buňky a regulační T buňky. B buňky rozpoznávají cizí molekuly a produkují proti nim protilátky, které vypínají funkci molekuly. Pro faktor VIII to znamená, že již není účinný při léčbě hemofilie.

Brzda v imunitním systému

Regulační T buňky brání tomu, aby imunitní odpověď byla příliš silná nebo trvala příliš dlouho. Mezi nimi nyní vědci našli nový typ, který může působit specificky proti určitým B buňkám a nejen nespecificky proti všem imunitním reakcím. "Byli jsme schopni prokázat, že terapie imunitní tolerance vede k tvorbě regulačních T buněk, které pouze stimulují B buňky k sebevraždě proti faktoru VIII," říká Dr.
Janine Becker-Gotot z Institutu pro molekulární medicínu a experimentální imunologii (IMMEI) při UKB. "Tyto T buňky mají senzor, který jim umožňuje rozpoznat a vázat se na odpovídající B buňky. Mají také schopnost stisknout tlačítko autodestrukce na povrchu B buněk."

Toto tlačítko je molekula zvaná PD-1. Jeho aktivací spustí v B buňce program, který vede k její smrti. Toto tlačítko má každá aktivní B buňka. „Díky našim experimentům jsme byli schopni poprvé detekovat regulační T buňky, které mohou aktivovat toto autodestrukční tlačítko pouze ve velmi specifických B buňkách, abychom specificky zabránili nežádoucí imunitní reakci,“ vysvětluje ředitel IMMEI prof. Dr. Christian Kurts.

Čím více knoflíků PD-1 mají B buňky na svém povrchu proti faktoru VIII, tím snazší je spáchat sebevraždu pomocí imunotoleranční terapie. "Množství PD-1 se liší od člověka k člověku,"
Becker-Gotot vysvětluje. "Pokud je zpočátku velmi nízká, existuje velká šance, že mnoho B-buněk produkujících inhibitory přežije a dále neutralizuje injikovaný faktor VIII."

Vyzkoušejte, pro koho má terapie imunitní tolerance smysl

Je zajímavé, že B buňky také produkují více PD-1, jakmile se dostanou do kontaktu s regulačními T buňkami. "Nyní můžeme vyzkoušet, jak silná tato reakce je," říká výzkumník. "Pokud hladiny PD-1 vzrostou krátce po zahájení léčby imunitní tolerance a pak přetrvají, je to jasný signál, že léčba bude úspěšná." Tým v současné době vyvíjí krevní test, který dokáže určit, zda léčba imunitní tolerance u pacientů během dlouhodobé léčby funguje či nikoli.

„Naše zjištění mají vysokou základní vědeckou hodnotu,“ vysvětluje prof. Kurts, který je členem transdisciplinární výzkumné oblasti „Život a zdraví“ na Univerzitě v Bonnu a stejně jako Dr. Becker-Gotot a prof. Oldenburg jsou členy transdisciplinární výzkumné oblasti „Život a zdraví“. ImmunoSensation Cluster of Excellence. "A to nejen u hemofilie, ale i u jiných vrozených onemocnění, u kterých se chybějící proteiny terapeuticky nahrazují. Z dlouhodobého hlediska by se daly využít i k vývoji nových terapií."

Zapojené instituce a financování:

Kromě IMMEI a Institutu pro experimentální hematologii a transfuzní lékařství při Univerzitní nemocnici v Bonnu, IMC University of Applied Sciences Krems (Rakousko) a University of Melbourne

(Austrálie) byli zapojeni do studie. Práce byla financována německou výzkumnou nadací (DFG), univerzitní nemocnicí v Bonnu (Bonfor), společnou postgraduální školou univerzit v Bonnu a Melbourne, německou národní akademickou nadací a evropskou „Iniciativou pro inovativní léčiva“ (IMI).

Zdroj:

Univerzita v Bonnu

Odkaz:

Becker-Gotot, J., a kol. (2022) Imunitní tolerance k infuzi FVIII u hemofilie A je zprostředkována regulačními T buňkami PD-L1+. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.