Studiet belyser mekanisme, der er afgørende for effektiv hæmofilibehandling

Studiet belyser mekanisme, der er afgørende for effektiv hæmofilibehandling

Hæmofili A er den mest almindelige alvorlige form for hæmofili. Næsten udelukkende mænd er ramt. Sygdommen kan normalt behandles godt, men ikke for alle ramte. En undersøgelse fra universitetet i Bonn har nu belyst en vigtig mekanisme, der er afgørende for terapiens effektivitet. Resultaterne kan hjælpe med at skræddersy behandlingen bedre til patienterne. De er allerede offentliggjort online i en foreløbig version; den endelige version vil snart blive offentliggjort i Journal of Clinical Investigation.

Hæmofili A-patienter har en defekt i et protein, der er vigtigt for blodets størkning: faktor VIII. De fleste patienter får derfor en intravenøs indsprøjtning af funktionel koagulationsfaktor med få dages mellemrum som behandling. Men ofte, især i starten af ​​behandlingen, genkender immunsystemet det injicerede aktive stof som fremmed og angriber det. Dette er den mest alvorlige komplikation ved hæmofilibehandling, fordi faktor VIII ikke længere kan virke.

I disse tilfælde hjælper immuntoleranceterapi, som også blev udviklet for over 40 år siden på universitetshospitalet i Bonn (UKB), ofte. Hæmofilipatienterne injiceres regelmæssigt med en høj dosis faktor VIII over flere måneder. Dette får immunsystemet til at vænne sig til det indsprøjtede protein og tolerere det. De underliggende immunmekanismer er ukendte.

Dette virker dog ikke altid. Hos omkring 30 procent af patienterne er toleranceinduktion ikke vellykket. Så kroppens forsvar fortsætter med at angribe og ødelægge faktor VIII-proteinet, hvilket betyder, at faktor VIII ikke kan bruges til behandling. Vi ville gerne vide hvorfor."

Prof. Dr. Johannes Oldenburg, direktør for Instituttet for Eksperimentel Hæmatologi og Transfusionsmedicin, UKB

For at gøre dette undersøgte holdet to celletyper i immunsystemet, B-celler og regulatoriske T-celler. B-celler genkender fremmede molekyler og producerer antistoffer mod dem, der slukker for molekylets funktion. For faktor VIII betyder det, at den ikke længere er effektiv til behandling af hæmofili.

Bremse i immunsystemet

Regulatoriske T-celler forhindrer et immunrespons i at være for stærkt eller vare for længe. Blandt dem har forskerne nu fundet en ny type, der kan virke specifikt mod visse B-celler og ikke kun uspecifikt mod alle immunreaktioner. "Vi var i stand til at vise, at immuntoleranceterapi fører til dannelsen af ​​regulerende T-celler, der kun stimulerer B-celler til at begå selvmord mod faktor VIII," siger Dr.
Janine Becker-Gotot fra Institut for Molekylær Medicin og Eksperimentel Immunologi (IMMEI) ved UKB. "Disse T-celler har en sensor, der giver dem mulighed for at genkende og binde sig til de tilsvarende B-celler. De har også evnen til at trykke på selvdestruktionsknappen på overfladen af ​​B-celler."

Denne knap er et molekyle kaldet PD-1. Ved at aktivere den starter den et program i B-cellen, der fører til dens død. Hver aktiv B-celle har denne knap. "Med vores eksperimenter var vi i stand til for første gang at detektere regulatoriske T-celler, som kun kan aktivere denne selvdestruktionsknap i meget specifikke B-celler for specifikt at forhindre uønskede immunresponser," forklarer IMMEI-direktør Prof. Dr. Christian Kurts.

Jo flere PD-1-knapper B-cellerne har på deres overflade mod faktor VIII, jo lettere er det for dem at begå selvmord gennem immuntoleranceterapi. "Mængden af ​​PD-1 varierer fra person til person,"
Becker-Gotot forklarer. "Hvis det er meget lavt i starten, er der en god chance for, at mange inhibitor-producerende B-celler vil overleve og yderligere neutralisere den injicerede faktor VIII."

Test for at vise, for hvem immuntoleranceterapi giver mening

Interessant nok producerer B-celler også mere PD-1, når de kommer i kontakt med regulatoriske T-celler. "Vi kan nu teste, hvor stærk denne reaktion er," siger forskeren. "Hvis PD-1-niveauer stiger kort efter påbegyndelse af immuntoleranceterapi og derefter fortsætter, er det et klart tegn på, at behandlingen vil være vellykket." Holdet er i øjeblikket ved at udvikle en blodprøve, der kan afgøre, om immuntoleranceterapi virker eller ej hos patienter under langtidsbehandling.

"Vores resultater har en høj grundlæggende videnskabelig værdi," forklarer prof. Kurts, der er medlem af det tværfaglige forskningsområde "Life & Health" ved universitetet i Bonn og ligesom Dr. Becker-Gotot og prof. Oldenburg er medlemmer af det tværfaglige forskningsområde "Life & Health". ImmunoSensation Cluster of Excellence. "Og ikke kun ved hæmofili, men også ved andre medfødte sygdomme, hvor manglende proteiner erstattes terapeutisk. På længere sigt kan de også bruges til at udvikle nye behandlingsformer."

Involverede institutioner og finansiering:

Ud over IMMEI og Institut for Eksperimentel Hæmatologi og Transfusionsmedicin ved Universitetshospitalet i Bonn, IMC University of Applied Sciences Krems (Østrig) og University of Melbourne

(Australien) var involveret i undersøgelsen. Arbejdet blev finansieret af den tyske forskningsfond (DFG), universitetshospitalet i Bonn (Bonfor), en fælles forskerskole for universiteterne i Bonn og Melbourne, den tyske nationale akademiske fond og det europæiske "Innovative Medicines Initiative" (IMI).

Kilde:

Universitetet i Bonn

Reference:

Becker-Gotot, J., et al. (2022) Immuntolerance over for infunderet FVIII i hæmofili A er medieret af PD-L1+ regulatoriske T-celler. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.