Uuring selgitab mehhanismi, mis on tõhusa hemofiiliaravi jaoks ülioluline

Uuring selgitab mehhanismi, mis on tõhusa hemofiiliaravi jaoks ülioluline

Hemofiilia A on hemofiilia kõige levinum raske vorm. Mõjutatud on peaaegu eranditult mehed. Seda haigust saab tavaliselt hästi ravida, kuid mitte kõigile haigetele. Bonni ülikooli uuring on nüüd selgitanud välja olulise mehhanismi, mis on teraapia tõhususe jaoks ülioluline. Tulemused võivad aidata patsientidele ravi paremini kohandada. Need on veebis juba esialgses versioonis avaldatud; lõplik versioon avaldatakse peagi ajakirjas Journal of Clinical Investigation.

A-hemofiiliaga patsientidel on vere hüübimiseks olulise valgu – VIII faktori – defekt. Seetõttu süstitakse enamikule patsientidest ravina iga paari päeva järel intravenoosselt funktsionaalset hüübimisfaktorit. Kuid sageli, eriti ravi alguses, tunneb immuunsüsteem süstitud toimeaine võõrana ja ründab seda. See on hemofiiliaravi kõige tõsisem tüsistus, sest VIII faktor ei saa enam toimida.

Nendel juhtudel aitab sageli immuuntolerantsusteraapia, mis töötati välja ka üle 40 aasta tagasi Bonni ülikooli haiglas (UKB). Hemofiiliahaigetele süstitakse mitme kuu jooksul regulaarselt suures annuses VIII faktorit. Nii harjub immuunsüsteem süstitava valguga ja talub seda. Selle aluseks olevad immuunmehhanismid on teadmata.

See aga alati ei tööta. Umbes 30 protsendil patsientidest ei ole tolerantsuse esilekutsumine edukas. Seega jätkab keha kaitsemehhanism VIII faktori valgu ründamist ja hävitamist, mis tähendab, et VIII faktorit ei saa raviks kasutada. Tahtsime teada, miks."

Prof dr Johannes Oldenburg, UKB Eksperimentaalse Hematoloogia ja Transfusioonimeditsiini Instituudi direktor

Selleks uuris meeskond kahte immuunsüsteemi rakutüüpi, B-rakke ja regulatoorseid T-rakke. B-rakud tunnevad ära võõrmolekulid ja toodavad nende vastu antikehi, mis lülitavad molekuli funktsiooni välja. VIII faktori puhul tähendab see, et see ei ole enam efektiivne hemofiilia ravis.

Pidur immuunsüsteemis

Reguleerivad T-rakud ei lase immuunvastusel olla liiga tugev või liiga pikk. Nende hulgas on teadlased nüüd leidnud uut tüüpi, mis võib toimida spetsiifiliselt teatud B-rakkude vastu, mitte ainult mittespetsiifiliselt kõigi immuunvastuste vastu. "Me suutsime näidata, et immuuntolerantsuse ravi viib regulatiivsete T-rakkude moodustumiseni, mis ainult stimuleerivad B-rakke sooritama enesetappu VIII faktori vastu," ütleb dr.
Janine Becker-Gotot UKB Molekulaarmeditsiini ja Eksperimentaalse Immunoloogia Instituudist (IMMEI). "Nendel T-rakkudel on andur, mis võimaldab vastavaid B-rakke ära tunda ja nendega seonduda. Samuti on neil võimalus vajutada B-rakkude pinnal olevat enesehävitusnuppu."

See nupp on molekul nimega PD-1. Selle aktiveerimisel käivitab see B-rakus programmi, mis viib selle surmani. Igas aktiivses B-lahtris on see nupp. "Oma katsetega suutsime esimest korda tuvastada regulatiivseid T-rakke, mis suudavad selle enesehävitusnupu aktiveerida ainult väga spetsiifilistes B-rakkudes, et konkreetselt vältida soovimatuid immuunvastuseid," selgitab IMMEI direktor prof dr Christian Kurts.

Mida rohkem PD-1 nuppe on B-rakkude pinnal VIII faktori vastu, seda lihtsam on neil immuuntolerantsusravi kaudu enesetappu sooritada. "PD-1 kogus on inimestel erinev,"
Becker-Gotot selgitab. "Kui see on alguses väga madal, on suur tõenäosus, et paljud inhibiitoreid tootvad B-rakud jäävad ellu ja neutraliseerivad süstitud VIII faktori veelgi."

Test, et näidata, kelle jaoks on immuuntolerantsiravi mõttekas

Huvitav on see, et B-rakud toodavad ka rohkem PD-1, kui nad puutuvad kokku regulatiivsete T-rakkudega. "Nüüd saame testida, kui tugev see reaktsioon on," ütleb teadlane. "Kui PD-1 tase tõuseb vahetult pärast immuuntolerantsuse ravi alustamist ja seejärel püsib, on see selge märk sellest, et ravi on edukas." Meeskond töötab praegu välja vereanalüüsi, mille abil saab kindlaks teha, kas immuuntolerantsuse ravi töötab või mitte patsientidel pikaajalise ravi ajal.

"Meie leidudel on kõrge fundamentaalne teaduslik väärtus," selgitab prof Kurts, kes on Bonni ülikooli transdistsiplinaarse uurimisvaldkonna "Elu ja tervis" liige ning sarnaselt dr Becker-Gotot'le ja prof Oldenburgile transdistsiplinaarse uurimisvaldkonna "Elu ja tervis" liige. ImmunoSensationi tippklaster. "Ja mitte ainult hemofiilia, vaid ka teiste kaasasündinud haiguste korral, mille puhul puuduvad valgud asendatakse terapeutiliselt. Pikemas perspektiivis saaks neid kasutada ka uute ravimeetodite väljatöötamiseks."

Kaasatud institutsioonid ja rahastamine:

Lisaks IMMEI-le ning Bonni ülikoolihaigla eksperimentaalse hematoloogia ja vereülekande meditsiini instituudile on ka IMC Kremsi rakenduskõrgkool (Austria) ja Melbourne'i ülikool

(Austraalia) osalesid uuringus. Tööd rahastasid Saksa Teadusfond (DFG), Bonni Ülikooli Haigla (Bonfor), Bonni ja Melbourne'i ülikoolide ühine magistrikool, Saksamaa Riiklik Akadeemiline Sihtasutus ja Euroopa Innovatiivsete Meditsiiniuuringute Initsiatiiv (IMI).

Allikas:

Bonni ülikool

Viide:

Becker-Gotot, J. et al. (2022) Immuuntolerantsi infundeeritud FVIII suhtes hemofiilia A korral vahendavad PD-L1+ regulatoorsed T-rakud. The Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI159925.

.